抗凝血物質
人類的身體有凝血，就會有抗凝血的物質，包括：
纖維蛋白溶酶(胞漿素) Plasmin: 當血栓形成時，其周圍會含有大量的plasminogen(胞漿素原)，經由t-PA(tissue plasminogen activator)的活化可變成 纖維蛋白溶酶，進而將fibrin溶解 抗凝血酶III (antithrombin III)：分解凝血因子thrombin(IIa), IXa, Xa, XIa, 及 XIIa. 蛋白C與S合作去活化第5、8凝血因子。 蛋白Z則與蛋白Z依賴型蛋白酶抑制劑 (ZPI)形成複合物，抑制第10凝血因子活化。 組織因子路徑抑制Tissue factor pathway inhibitor (TFPI): 限制組織因子及生成物之活性。 前列環素Prostacyclin (PGI2): 經由內皮細胞分泌，抑制血小板活性。 凝血酶調節素(Thrombomodulin):經由內皮細胞分泌，去除凝血因子(thrombin)之活性。 抗凝血藥物：分為注射型與口服 一、注射用抗凝劑 (一) 肝素(Heparin) (unfractionated heparin, UFH)：
傳統使用的抗凝劑，Heparin 是酸性帶負電粘多醣類，分子量大。
作用機轉 為 Heparin 加強抗凝血酶去活性，可與凝血因子Ⅱa、Ⅹa、XⅡa結合，使其失去活性，特別是對凝血酶子。
臨床用途 ： Heparin 是最主要的抗血栓藥，治療靜脈栓塞、預防手術後血管栓塞。在體內體外均有抗凝血作用，作為體外抗凝血劑。需監測病人的aPTT(活化部分凝血活素時間, activated Partial Thromboplastin Time)
使用劑量 ：60 U/kg IV bolus, (最大劑量：4000 U), 12-14 U/kg/hr
深部靜脈栓塞(DVT) ：
預防性：
5000 units SC q8-12hr, OR
7500 units SC q12hr
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603
急性冠心症
最初推注劑量：每公斤60單位。(最大劑量4000單位) 每小時每公斤滴注12單位，共48小時。 維持APTT於控制值之1.5~2倍。 於6, 12, 18, 24小時，檢查其APTT值。 體重小於70公斤者，滴注劑量為每小時1000單位。 抑制劑，劑量：50- 70 U/kg IV bolus 未合併使用GP IIb/IIIa 抑制劑，劑量： 70-100 U/kg bolus *2013 ACCF/AHA STEMI Guideline (J Am Coll Cardiol 2013;61:e78 –1)
*2020 ACS ESC Guideline (European Heart Journal (2020) 00, 1-79
Heparin 副作用：
最大的副作用是出血。因此須監測病人的aPTT，若監測值大於正常範圍的 1.5~2.0倍須減量或停用。 過敏反應。 使用36小時後，Heparin 與血小板形成複合體，使血小板濃度減少，長期使用(6個月)會使骨鈣流失出現骨骼疏鬆現象。 出血，過敏反應(冷顫、蕁麻疹、發燒、鼻炎、氣喘樣的反應)，急性可逆性血小板過少症，禿頭，骨稀鬆病、腎功能受損，SC和IM注射部位局部刺激。 Heparin注射過量時的解毒劑： Protamine 1 mg IV 可中和Heparin 100 U, 最大劑量50mg 。靜脈緩慢注射：<20 mg/min, 且<50mg in 10 min
如果Heparin是用 IV dripping，就以開始注射時間的長度來換算Protamine的劑量：
Heparin已經滴注30-60分鐘，則使用Protamine 0.5-0.75 mg 可中和Heparin 100 U。
Heparin已經滴注超過2小時，則使用Protamine 0.25-0.375 mg。
Heparin交互作用
協同作用：Acetyl Salicylic acid, Dipyridamole, Phenylbutazone, Indomethacin、Sulfinpyrazone、Probenecid、Dextran、
Ethacrynic acid、Dicumarol、Cytostatic drugs。
拮抗作用：Antihistamines、Digitalis、Tetracycline、Nicotine abuse Ascorbic acid。
3. 若同時併用丹參、當歸、川紅花、藏紅花併用，可能會增強抗凝血作用。
4. 若同時併用吉林參、吉林參鬚、高麗參、西洋參併用，可能會降低抗凝血作用。
Heparin 禁忌
本藥禁用於下列情況之患者：血友病、急性胃腸道出血性潰瘍、代償失調引起的嚴重高血壓症、中樞神經系統外科手術上、疑似腦出血症、漸近性心內膜炎、甲狀腺手術、疑似惡性腫瘤而有出血危險者、 對Heparin Sodium過敏者。 Heparin注意事項
Heparin要換成Warfarin時，需要5天同時使用，檢測INR 維持於2.0-3.0，連續2天，然後停掉Heparin 或LMWH改用Warfarin。
(二) 低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) : Enoxaparin (Clexane)
藥理作用：
LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。
使用劑量：
1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。 最高投與劑量：75mg SC, q12h. 不須監測apTT，但要注意血小板低下。 以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。 注意事項：
腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)
臨床治療：
深部靜脈栓塞(DVT) ： 預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline (European Heart Journal (2020) 00, 1-79
LMWH 禁忌
對enoxaparin過敏； 具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者； 出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）； 器官病變，容易出血； 顱內出血； 以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。 健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)
依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。
注意事項
Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。 過量處理
皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。 發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述： 1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克），開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。
Protamine 的劑量依下列情況而定：
肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性） 施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。 Heparin 類似藥物 ：
Hirudin ：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。
Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。
二、口服抗凝劑 臨床上使用的口服抗凝血藥(抗凝劑)有下列兩種：
傳統的口服抗凝藥及新型口服抗凝劑(NOAC, Novel Oral Anti-Coagulation)
本文先介紹傳統的口服抗凝藥 Warfarin 新型口服抗凝劑(NOAC, Novel Oral Anti-Coagulation)留在下次介紹。
口服抗凝藥vitamin K antagonist：Coumarin (Warfarin) Coumarin(Warfarin) 類：是一種 Vitamin K 拮抗劑 (VKA, Vitamin K Antagonist)
Coumadin®可邁丁錠（Warfarin ）：為coumarin（香豆醇）衍生物，早期作為滅鼠藥。
Warfarin競爭性的作用於 vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1, 維生素 K 環氧化物還原酵素)，阻斷氧化型 (無活性)的vitamin K轉成還原型 (有活性)的 vitamin K，而活性型的 vitamin K參與了凝血因子 (coagulation factors) II (減少 prothrombin 凝血酶原產生), VII, IX, X的作用。可監測 PT (prothrombin time 凝血酶原時間)、INR (international normalized ratio 國際標準化比值)。
Warfarin 抑制了凝血因子 II, VII, IX, X ，達到抗凝血作用。
Warfarin 經過肝臟的Cytochrome C-450 system 代謝。
因此肝病及喝酒變會改變Warfarin 的半衰期。
急性喝酒會減少Warfarin 代謝，而慢性酗酒的人會延長Warfarin 代謝。
本藥在體內才具有療效，又易與血中白蛋白結合，有蓄積在體內之現象。
Warfarin 用藥監測
Warafrin 半衰期約為36-42 小時，藥效最高峰在36-72 小時。停藥之後，藥效仍可持續2-5 天 。使用過量會產生出血，所以服藥期間須監測凝血酶(Prothrombin Time; PT )以調整劑量。
劑量及監測： 以5mg/day開始。下來的5－7天需檢測INR值，位於2.0-3.0.之間來調整劑量。穩定1－2星期後，可以2－4星期檢測一次。
臨床用途： 預防和治療各種血栓，肺栓塞、腦血管栓塞、下肢靜脈曲張及長期臥床之病人。
注意事項：
Warfarin會通過胎盤導致畸胎，可改用Heparin /LWVH。
Warfarin和其他藥物交互作用： 抑制代謝 ：INR上升： Acetaminophen, Allopurinol, Azole (imidazoles, triazoles), Macrolides, Fluroquinolones, SSRIs, Statins, Metronidazole, Amiodarone, Cimetidine誘導代謝：INR下降： Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin增加出血的危險： 人蔘脂類"活血"的中藥也會增加Warfarin出血的危險。Warfarin和其他食物交互作用： 避免攝取過多 維生素K的食物：酪梨、木瓜、綠色奇異果。
勿食： 納豆、大豆卵磷脂。人參、西洋參、花旗參、高麗參、東洋參、吉林參、紅棗、貫葉連翹
(金絲桃草)。靈芝、丹參、大蒜丸、當歸、含有當歸的補品(如八珍湯、十全大補湯、芎歸膠艾湯、薑母鴨、當歸鴨、羊肉爐、藥燉排骨)、川芎、地黃、白芍、牛膝、白芷、銀杏(白果)、銀菊、枸杞、南非釣麻、葫蘆巴、黃耆、甘菊、四物湯(其中含當歸、川芎、地黃)。
Warfarin中毒之治療 凝固固障(Coagulopathy)的INR >1.4；
Warfarin中毒的INR >3.0-3.5
急性中毒：每12－24小時測INR；如果36小時後，INR正常且無出血現象，代表無Warfarin中毒，不必再繼續測INR。
INR升高，沒有出血現象，不需要vitamin K。
INR > 10，或有出血現象，給予vitamin K。
沒有必要給予預防性的vitamin K。(Warfarin的作用時間比vitamin K長)
*無出血現象，不要給予FFP(Fresh Frozen Plasma,新鮮冷凍血漿)或 PCC（Prothrombin Complex Concentrate，凝血酶原複合濃縮液）
Warfarin中毒合併嚴重出血之處置 給予PCC；無PCC時，給予FFP。 Vitamin K10mg IV 給予止血劑Tranexamic acid 當 INR 過高，或出現大出血，給予vitamin K 通常6-12小時內 INR 會下降。如果6-8小時後再次 follow INR 沒有改善，可以再次給予vitamin K, 每次劑量可以給10 mg. 如果是某些需維持INR 高的疾病，可以給予低劑量vitamin K 1～2.5mg。非緊急狀況可以口服給予 vitamin K, vitamin K 如果情況允許，盡量口服或皮下注射，靜脈注射即使已經充分稀釋、緩慢注射，仍可能引起過敏性休克。(*http://www.merckmanuals.com/professional/nutritional_disorders/vitamin_deficiency_dependency_and_toxicity/vitamin_k.html)
PCC（Prothrombin Complex Concentrate)
*PCC有0.9%引起血栓栓塞。
*顱內出血時可給予FFP，15-30 ml/kg可以回復30-50%的基本凝血功能。
* Vit K需要4~8小時才能逆轉warfarin作用，FFP比較快，要20~25分鐘. 而PCC 比FFP快四五倍的速度.
*PCC主要成份是vitamin K依賴之凝血因子。
*4-factor PCC：是含有四種凝血因子I, VII, IX, and X及蛋白質S, and C的PCC
*3-factor PCC: 是含有四種凝血因子I, IX, and X及蛋白質S, and C，及很少量的factor VII的PCC,
* PCC 適應症 ：主要用於藥物引起INR過高造成大出血(生命危急)。多數是腸胃道和顱內出血。因濃度較高，用量比FFP少很多，可避免體液過量。另外，FFP內含有抗體，可能引起急性肺損傷。PCC在製造過程已經移除抗體，PCC製造過程有做病毒去活化處理，而FFP沒有(僅做篩檢).
*PCC使用量：1–2 ml/kg。可以回復50-100%的基本凝血功能。
*PCC在台灣有醫院進德國的Behring GmbH Beriplex®
Beriplex適應症：
１、治療及手術前後期間預防因後天性缺乏凝血酶原複合凝血因子，如因接受維生素K 拮抗劑治療造成之缺乏或維生素K拮抗劑過量，且須快速校正缺乏量時之出血。
２、治療及手術前後期間預防因先天性缺乏任一種維生素K 依賴型凝血因子的情況下，且無法供應純化之特定凝血因子濃縮製劑時之出血。
Ref:
Chap. 3: Vitamin K antagonists https://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198784906.001.0001/med-9780198784906 April 23, 2020ㄝESC CardioMed (3 edn)
同塲加演：維生素K的基本概念及衛教 維生素K是存在於綠葉蔬菜、花椰菜以及甘藍中的維生素，是幫助血液凝固的維生素。
維生素K有幾種不同類型：
K1: 北美主要能取得的是維生素K1（Phytonadione，又稱葉萘醌）
K2: 維生素K2 （Menaquinone，又稱甲萘醌類）；
普遍來講比較偏好使用維生素K1，因為毒性較低、效果快、藥效強且對特定症狀有較好的效果。
維生素K在體內凝血功能上扮演主要角色，因此當給予病患過多抗凝血劑藥物時，可以使用維生素K反轉抗凝血劑的效果；維生素K可以預防新生兒缺乏維生素K的的凝血問題，也可以用來治療包括由水楊酸鹽類（Salicylates）、磺胺類藥物（Sulfonamides）、奎寧（Quinine）、乙型奎寧 （Quinidine）或是抗生素（Antibiotics）等藥物引起的出血問題。
與肝臟密切相關的凝血因子
凝血因子是參與血液凝固過程的各種蛋白質成分。它們的生理作用是：在血管破裂出血時被激活，和血小板黏連在一起以補塞血管上的破洞。為了統一命名，世界衛生組織按照它們被發現的先後次序用羅馬數字編號。
凝血因子II 、V 、VII 、VIII 與肝臟最為有關：
凝血因子II的活性下降與肝細胞損害程度相關，中重度肝炎與肝硬化的患者凝血因子II的活性會有明顯下降。 凝血因子V的活性在肝功能代償失調或嚴重肝病時才會減少，而研究統計發現：當凝血因子V活性小於20%時，死亡率會增加。所以，有些學者建議可以參照凝血因子V活性以協助判斷預後。 凝血因子VII的半衰期最短（4～6小時），血漿含量也低，因為需要常常製造，所以，當肝病患者蛋白質合成功能減退的早期就可以察覺，有些學者建議可以作為早期診斷指標。隨著肝臟纖維化程度的增加，凝血因子VII的活性會逐漸減少，當活性小於34%時，可以預期超過9成的患者會在10個月內死亡。凝血因子VII的缺乏更可進一步減少血小板的活性，使出血傾向更為嚴重。 凝血因子VIII除了肝臟會製造，血管內皮細胞、部分白血球跟腎臟也可以產生。所以，當肝細胞合成功能減退時，凝血因子VIII仍然會維持合成。當肝臟「解毒功能」減退時，身體內毒素跟免疫因素會刺激凝血因子VIII的合成跟釋放異常的增加。為了協助凝血，vWF凝血因子更會對應增加，所以在大多數病毒性肝炎患者身體裡，凝血因子VIII的活性跟vWF的濃度其實是明顯升高。但是一旦超過了臨界點，會爆發廣泛性的不正常凝血，使得凝血因子瞬間大量消耗，所以，凝血因子VIII活性小於正常時的50%，被當作診斷肝病合併DIC（瀰漫性血管內凝血）的必備條件。 肝發炎壞死會影響全身
其實舉凡凝血因子I、II、V、VII、VIII、IX、XI、XII、XIII，及C反應蛋白、S反應蛋白及抗凝血酶的製造都得由肝臟出力，稱肝臟是凝血相關因子製造的大本營也不為過。除了這些跟凝血有關的蛋白質外，其他胺基酸的合成、醣類的代謝、脂質的代謝、膽汁的分泌、甚至血小板生成素的合成也在肝臟中進行。每顆肝細胞都兢兢業業地努力工作，但是當肝臟發炎壞死，大量肝細胞傷亡之後，工廠破碎、跟合成有關的酵素佚失，覆巢之下無完卵，不只是凝血功能的失常，解毒跟其他蛋白質的合成也會受到影響，黃疸、肝腦病變、腹水隨之而來，是一種全身性的影響，所以，平常要好好保護肝臟這個沉默做事的大工廠。
什麼是凝血酶原時間(PT) ？
凝血酶原時間（Prothrombin Time ），簡稱PT，是在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子後，凝血酶原轉化成凝血酶，導致血漿凝固所需要的時間。正常值為10～12秒。PT超過正常對照組3秒以上者有臨床意義。
一般認為，PT的延長代表凝血因子II、V、VII、X的活性低於正常或有拮抗凝血的物質存在。但是因為肝功能輕度受損時，PT仍可正常，而只在肝臟實質細胞嚴重損害時才會明顯延長。所以，單以PT判斷肝病患者凝血功能異常和肝細胞損傷程度其實是不太夠的，也許可以考慮同時測定凝血因子的活性。
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臨床筆記 
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