2022 DM 治療指引中的第9章，寫的是第二型糖尿病(T2DM)的藥物治療。先說摘要如下：
Reference:
https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1
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T2DM 的藥物治療 2022 ADA 指引摘要
標籤: 臨床藥理
心衰竭治療藥物：Entresto ( valsartan/sacubitril)
Entresto的藥理分類
Entresto的藥理分類是ARNI (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)，這是新的藥理分類，含有新配方組成(valsartan/sacubitril) ，用於治療左心室收縮功能不良之心衰竭的病人藥物。因含有valsartan (血管收縮素受體阻斷劑，ARB類藥物)及sacubitril (中性溶酶抑制劑，Neprilysin inhibitor) ，故簡稱為ARNI 類藥物。
ARNI= ARB+ NEPI (neprilysin inhibitor)
心衰竭會同時刺激2個系統：renin-angiotensin系統和natriuretic peptide系統。
Valsartan可阻斷angiotensin接受器，而sacubitril作用機轉為neprilysin抑制劑。
Neprilysin (腦啡肽酶)此酵素是將natriuretic peptide (排鈉利尿胜肽) 和bradykinin分解，因此若能抑制neprilysin則可增加排鈉利尿和降低血容量，如此可緩解心衰竭症狀。
根據PARADIGM-HF研究(NEJM, 2014)，使用Entresto治療慢性心臟衰竭(NYHA Fc II-IV)，且心室射出分率降低(EF<40%)的患者，可以減少20%心血管死亡和心臟衰竭住院風險。
使用劑量：
起始劑量為 100mg BID。依據患者耐受情況於 2 ~ 4 週後加倍 Entresto劑量，達到 200mg BID 的目標維持劑量。若為未服用 ACEI 或 ARB 者，上述起始劑量由 50mg BID 開始。
如欲從原本使用的 ACEI 轉換為 Entresto，必須在ACEI停藥36小時後，才能開始使用Entresto。
藥物副作用：
低血壓，高血鉀，血管性水腫。
禁忌：
Entresto禁止與 ACEI 併用，因為兩者皆會影響bradykinin，如果併用會明顯增加引起血管性水腫 (angioedema) 的風險。過去使用 ACEI 或 ARB 治療曾有相關血管性水腫病史的患者。禁止同時併用aliskiren 的糖尿病患者。
資料來源：
1. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. http://circ.ahajournals.org
2. McMurray J, Packer.M,Desai A et al. Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med 2014; 371:993-1004
3. Combined Neprilysin and Renin-Angiotensin System Inhibition for the Treatment of Heart Failure. J Am Coll Cardiol HF 2014;2:663–70.
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Warfarin、抗凝血針劑、與NOAC 之間的轉換–AF專輯(9)
Warfarin轉換為NOAC：根據2018 ESC Guideline(如上圖)：
原本使用Warfarin，只要INR<2.0，立即可轉換使用NOAC。
Warfarin半衰期比較長，是36-48小時，因此停用Warfarin時，INR會撐數天。因此，
INR ≧ 3時，延後使用NOAC
INR: 2-2.5 時，可立即或隔日，轉換使用NOAC
INR ≤ 3時，可立即換為rivaroxaban；
INR ≤ 2.5時，可立即換為edoxaban；
INR ≤ 2時，可立即換為apixaban 及 dabigatran.
(*European Heart Journal (2018) 39, 1330–1393)
但是每一NOAC在藥物轉換的細則略有不同，以下參考各家仿單與ESC 2018 guideline整理如下：
Dabigatran
從warfarin換成dabigatran
停掉warfarin之後只要 INR < 2.0 則可儘速開始使用dabigatran
從dabigatran換成warfarin
在停用dabigatran的前幾天就開始加上warfarin併用數天，併用天數依照病人腎功能不同而調整：
CrCl > 50 mL/min：前3天就開始併用。
CrCl = 31-50 mL/min：前2天開始併用。
從抗凝血針劑換成dabigatran
如果是LMWH，則建議在原訂下一次施打針劑時間的前兩個小時內服用dabigatran，並直接停用LMWH。
若為連續靜脈滴注的heparin針劑，則在停用heparin的同時就可開始服用dabigatran。
從dabigatran換成抗抗凝血針劑
最後一次dabigatran投 藥後12小時，再轉換 針劑型抗凝血劑。
Rivaroxaban
從warfarin換成rivaroxaban
停掉warfarin之後只要INR < 3.0則可儘速開始使用rivaroxaban
從rivaroxaban換成warfarin
在下一次原訂給藥時間，同時併用warfarin與抗凝血針劑(heparin或LMWH)做過渡性治療，直至達到適宜的INR時，即可停止抗凝血針劑的使用。
從抗凝血針劑換成rivaroxaban
如果是LMWH，則建議在原訂下一次施打針劑時間的前兩個小時內服用rivaroxaban，之後直接停用LMWH。
若為連續靜脈滴注的heparin針劑，則在停用heparin的同時就可開始服用rivaroxaban。
從rivaroxaban換成抗凝血針劑
原訂下一次口服rivaroxaban時直接換用針劑抗凝血劑即可。
Apixaban
從warfarin換成 apixaban
停掉warfarin之後只要INR < 2.0則可儘速開始使用apixaban。
從apixaban換成 warfarin
從apixaban換成 warfarin
在下一次原訂給藥時間，同時併用warfarin與抗凝血針劑(heparin或LMWH)做過渡性治療，直至達到適宜的 INR時，即可停止抗凝血針劑的使用。
從抗凝血針劑換成apixaban
排定的下一劑打針時間停用針劑，並開始使用apixaban即可。
從apixaban換成抗凝血針劑
排定的下一劑吃藥時間停用apixaban，並開始使用抗凝血針即可。
Edoxaban
從warfarin換成edoxaban
停掉warfarin之後只要INR < 2.5則可儘速開始使用edoxaban。
從edoxaban換成warfarin
將原edoxaban劑量減半後與適當劑量的warfarin併用，直到INR ≥ 2.0時即停用 edoxaban。
從抗凝血針劑換成edoxaban
排定的下一劑打針時間停用針劑，並開始使用edoxaban即可。
從edoxaban換成抗凝血針劑
排定的下一劑吃藥時間停用edoxaban，並開始使用抗凝血針即可。
Ref:
European Heart Journal (2018) 39, 1330–1393
抗凝血藥物Heparin & Warfarin — AF專輯(3)
AF風險評估CHA2DS2VASc & HAS-BLED Scores—AF專輯(5)
Warfarin、抗凝血針劑、與NOAC 兩者之間的轉換– AF專輯(9)
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認識台灣的新國病-慢性腎臟病Chronic Kidney Disease
認識台灣的新國病-慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，以下簡稱CKD)
曲高和寡，老太婆的裹腳布
腰子嘸好的人就請耐心看完
專業人士敬請不吝賜教指正
前言
國人末期腎臟病（End stage renal disease,以下簡稱ESRD）必需接受長期洗腎的人，無論發生率與盛行率，兩者均居世界第一，且持續上升中。台灣向有「洗腎之島」的污名，每年健保花費支出排行第1名為慢性腎臟病（455億/年），第3、4名分別為糖尿病（256億/年）與高血壓（227億/年），這兩者又與慢性腎病息息相關，三者加起來總計年支出約一兆元。全台洗腎人口（含門診與住院）於2017年已突破85000人，總支出近500億，佔全部健保支出的7.3%，形成社會資源重大的負擔。因此，當你的腎臟功能日漸衰退時，務必盡快諮詢您的家庭醫師、內科醫師或腎臟專科醫師。
台灣洗腎人口增加的原因包括：
1.人口老化，三高族群：高血糖、高血壓、高血脂症或內臟型肥胖者增加
2.國人喜愛自行服用來路不明的中草藥、偏方及健康食品，亂服成藥及消炎止痛等腎毒性藥物，造成腎功能障礙，也加速原有的糖尿病、高血壓所引發之腎病變，最後造成CKD，走向末期腎臟病而必須接受透析治療。
3.全民健保實施後，洗腎屬重大傷病，部分負擔費用全免，且台灣透析醫療品質佳，透析存活率高，故末期腎臟病之盛行率高於其他國家。
4.資料顯示台灣腎臟移植率低，相較於美國，美國腎臟移植率為台灣之6倍。如此，我國洗腎病了患脫離率低，造成洗腎盛行率高。
慢性腎臟病(CKD)的定義
-腎臟結構及功能異常超過三個月，並且對健康造成影響。
［註］
1.CKD的定義乃由美國腎臟基金會(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，NKF-KDOQI)2002 年首先提出，2012 年再由另一個腎臟醫學組織，Kidney Disease:Improving Global Outcome (KDIGO)召集共識修訂。
CKD的診斷標準
一、腎絲球過濾率（eGFR）<60 ml/min/1.73m2，即eGFR 分期的 3a ～5 期
“或”
二、腎絲球過濾率eGFR≧60但有腎臟受損的證據，下列至少1個且持續3個月,也算CKD。
※腎臟損傷的證據包括下列之一
1.尿液出現白蛋白(Albuminuria)，其中尿液白蛋白排泄率(AER)≧ 30 mg/24 小時或隨機同次‘’尿液白蛋白肌酸酐比值‘’（UACR)≧ 30 mg/g
2.尿液出現異常沉積物（紅、白血球及異常沉積圓柱體（casts)
3.腎小管疾病所造成的電解質及其它異常
4.影像學顯示有構造異常
5.腎臟切片檢查有組織學異常
6.腎臟移植病史
[註]
有關白蛋白尿，臨床上要排除假性與短暫生理性的蛋白尿，如：檢查前24小時內曾從事激烈運動或體能勞動、嚴重高血壓、明顯高血糖、充血性心臟衰竭、正處於發燒或感染等急症狀態。
CKD 的危險因子
1.糖尿病
2.高血壓
3.心臟血管疾病（冠心症與腦血管疾病）
4.痛風患者
5.肥胖症
6.有代謝症候群
7.低體能活動者
8.抽菸
9.家族腎臟疾病史
10.曾有急性腎臟捐傷（Acute kidney injury,AKI)病史（如嚴重創傷、感染、藥物不良反應等）
11.年長者（＞60歲）
慢性腎臟病（CKD）的分期
依腎絲球過濾率（eGFR）（單位ml/min/1.73m2）分為5期：
1期：≥90
類型：腎功能正常
S/S:有白蛋白尿(一般以UACR≧ 30 mg/g），但也包括腎絲球性血尿、膿尿及尿液鏡檢出現異常沉渣、影像學異常、或其他臨床表徵（如水腫）
2期：60～89
類型：輕度腎衰竭
S/S:腎臟功能仍有正常人的60%以上，但臨床出現同1期的症狀與徵候（S/S)
3期：30-59
類型：中度腎衰竭
S/S:腎臟功能僅有正常人的30-59%，可有水腫、高血壓、貧血和倦怠等
3期又細分
3a期：45~59
3b期：30～44
*此分法非常重要，因為eGFR：「45」是個關鍵臨界點，≧45為早期腎臟病，而＜45即進入晚期腎臟病（即末期腎臟病前期），在CKD的照護上，就是要積極阻擋由3a跨越進入3b，以延緩病患提早走向未期腎臟病及進入洗腎的夢靨。
4期：15～29
類型：重度腎衰竭
S/S:腎臟功能僅有正常人的15-29%,有水腫、高血壓、貧血和倦怠等症狀。
5期：＜15
類型：慢性腎衰竭（chronic renal failure,CRF)，俗稱尿毒症（Uremia）
腎臟功能剩下正常人的15%以下，無法排除體內代謝廢物和水份。
S/S:水腫、面色無華、尿量減少、食慾減退、消化不良如：厭食、噁心、嘔吐等
CKD各期的處置方式
一、初期腎臟病（1、2及3a期）
處置目標：維持腎臟功能
（1）規律作息，體重管理（四不一沒有：不抽菸、不憋尿、不用偏方草藥、不熬夜及沒有鮪魚肚）
（2）健康飲食（四少二多：少油炸、少鹽、少糖、少紅肉、多纖維、多喝水），減少腸道壞菌產生「親蛋白質尿毒素」例如：攝取過多的色胺酸，經腸道壞菌分解為‘’吲哚‘’，再經肝臟孌成‘’硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate),‘’即是親蛋白質尿毒素，CKD對此代謝不良，加速腎血管及腎臟的傷害。簡言之，就是要透過健康飲食以改善腸道有益菌相。
（2）積極控制四高：高血糖、高血壓、異常血肪症及高尿酸血症
（3）定期追蹤腎功能
二、3b期
處置目標：減緩進入末期腎臟病
（1）養成良好生活習慣，積極配合團隊治療
（2）體重控制，避免肥胖
（3）預防腎骨病變：限制高磷食物攝取，高磷食物包括：動物的蛋黃、優格與鮮奶。植物的種子：全麥穀類、堅果與豆類。以上為天然食物所含為有機磷，人體腸道吸收約3~6成。相對地，加工食品如：泡麵、香腸、臘肉、可樂、火鍋料等，因有添加劑含的是無機磷，腸道吸收達9成以上，避免食用。出現高磷血症併低血鈣時可使用磷結合劑如碳酸鈣（CaCO3） + sevelamer carbonate800mg，一天三次
（4）低鹽飲食，目前建議每日限鈉≦100meq，並檢騐24小時尿液的鈉離子與肌酸酐濃度，計算尿鈉清除率，來追蹤患者是否遵循低鈉飲食
（5）避免高普林食物如高湯火鍋及適當水分補充
（6）避免高鉀類水果，蔬菜須經汆燙處理並捨棄含鉀菜湯。少吃同時含有高鈉及高鉀製品如：雞精、牛肉精、人參精、肉湯、素食湯等
（7）低蛋白飲食雖被建議，但須配合攝取足夠熱量，以符合病人基本營養需求。尚未透析的病人避免高蛋白飲食，以免尿素（urea)升高加重腎臟負擔。一般建議透析前每日攝取蛋白總量為每公斤理想體重約0.8公克，並依個人血中白蛋白（albumin)數值為調整參考，個別化提供蛋白質總量，以免營養不良。[註]一旦進入末期洗腎的病人，蛋白質的攝取則可提高至1.2公克/Kg/日
（8）嚴禁腎毒性藥物、來路不明中草藥及徧方、非類固醇消炎止痛藥、慎用抗生素及避免攝影檢查使用含碘顯影劑
（9）加強三高（血壓、血糖及血脂）控制，選用單元不飽和脂肪酸如：橄欖油。
當UACR＞300mg/g,腎功能惡化至3b期，則可考慮轉介給腎臟專科評估與治療（Consider referral if indication is present)
4~5期
必須轉介給腎臟專科醫師治療
(All patients should be referred to a nephrologist)
處置目標：準備進入透析階段
（1）飲食控制是病患最難遵循的，但仍不外乎低蛋白、低鹽、低鉀、低磷及偏鹼性食物，並以生化血液與尿液檢測為參考，如3b期所述。必要時，使用藥物改善食慾不振及噁心
（2）治療貧血，可注射紅血球生成素或補充鐵劑
（3）預防高血鉀症，清菜汆燙棄菜湯、避免「子多肉黃」的高鉀水果如：木瓜、香瓜、哈密瓜、奇異果、火龍果、香蕉、柑橘類。適當攝取低鉀水果如蘋果、水梨、鳳梨、蓮霧等
（4）當嚴重高磷血症併低血鈣，可使用磷結合劑如碳酸鈣、醋酸鈣、磷寧（sevelamer carbonate）、或隨餐服用含碳酸鑭的福斯利諾咀嚼錠（Lanthanum1000mg）
（5）水份補充須恰當（例如：前天（24小時）尿量再加上500ml~700ml，即每日所需水份攝取）以預防水腫及減少心肺積水
（6）做好透析或移植的準備（7）第5期慢性腎衰竭（尿毒期）的病患照護目標為以周全的準備，在適當的時機經順利的過程安全地進入透析治療。
［註]
*stage 1~ stage 3a 為初期慢性腎臟病(early CKD)
*stage 3b~ stage 5 為末期腎臟病前期(pre-ESRD)。
*末期腎臟病（ESRD):當尿毒症到了末期，其臨床症狀已無法忍受而必須靠血液透析（洗腎）、腹膜透析或腎臟移植（換腎）才能改善者
※若僅依據eGFR來評估腎衰竭的期別，在臨床診斷上只有eGFR<60(3~5期)才會被認定為CKD病人。
在缺乏腎臟損傷證據下，1期和 2 期會不符合 CKD 之定義，故應加上「白蛋白尿分期」來補強，但當實驗室無法測量白蛋白尿時，則只好用簡單的尿液試紙來粗略檢測是否有蛋白尿或用尿液鏡檢是否血尿或其他沉渣，以便搜尋腎臟損傷的證據。
CKD 的白蛋白尿分期
A1期：正常或輕度升高
-AER＜30mg/24 h-UACR<30mg/g
A2期：中度升高 *
-AER：30～300mg/24h
-UACR:30~300mg/g
A3期：重度升高 **
-AER:＞300 mg/24h
-UACR:＞300mg/g
[註]
-AER(Albumin Excretion Rate)尿液白蛋白排泄率
-UACR 尿液白蛋白 – 肌酸酐比值
* 相對於年輕成年人的水平
** 包括腎病症候群(白蛋白排泄通常 >2200 mg/24h 或UACR>2220 mg/g（>220 mg/mmol）
※蛋白尿之檢測方法有三
一、尿液試紙 (Urine Dipstick）
只能偵測尿中的白蛋白，不能偵測其他小分子量的輕鏈球蛋白，當尿中蛋白尿未超過每天 300 ∼ 500 mg，尿液試紙檢查不會有反應;當尿液試紙呈陽性反應，表示尿液中已出現巨量白蛋白尿，而在微量白蛋白尿時，尿液試紙檢查 無法呈現陽性;因此，診斷早期糖尿病腎病變的準確度有所限制。雖然試紙檢驗具有方便、便宜等好處，可以廣為使用，但只能用來定性、而非定量，尿液試紙價數可以粗估蛋白尿的量如下
(-) 0
(+/-）25mg/dL
(+）75mg/dL
(2+）150mg/dL
(3+）500mg/dL
（約5000mg/24小時）
(4+）＞1000mg/dL
(約10gm/24小時）
二、24小時尿液總蛋白定量≥150mg或尿液白蛋白排泄量（AER)≥30mg/24hr
三、隨機單次尿液中的白蛋白與肌酸酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)
自2015年美國糖尿病協會（ADA），已不再區分微蛋白尿（microalbuminuria)與巨蛋白尿（macroalbumiuria)，而直接定義白蛋白尿（Albuminuria)為UACR≥30mg/g,而蛋白尿（Proteinuria)為UACR＞300mg/g
血尿(Hematuria)定義和偵測
1. 顯微鏡下、非肉眼可見的血尿定義為尿液沉渣看見≧ 3 顆紅血球 / 顯微鏡高倍視野， 可能原因包括感染、惡性腫瘤和其他形式的腎臟損害;對於非肉眼可見的血尿應進行尿液培養，以排除泌尿道感染。
2. 肉眼可見的血尿，無論是否伴隨疼痛，都必須積極尋求泌尿科協助診療，以排除惡性腫瘤。
3. 單次尿液試紙檢查呈陽性很普遍，不表示真有病變。單純非肉眼可見之血尿，與腎臟病進展的危險相關。
4. 日本的世代研究發現，尿液試紙檢測有血尿 2+ 的人追蹤 17 年後，進入透析的相對危險性為 2.4 倍。
台灣慢性腎臟病（CKD）進展到末期腎臟病（ESRD）的病因依比例排序為：
1.糖尿病，位居首位，約佔45%
2.高血壓：第二主因
3.其他：自體免疫疾病如全身狼瘡症、全身性血管炎、血液腫瘤疾病如多發性骨髓瘤、感染症、創傷、腎毒性藥物使用不當、造影檢查使用顯影劑⋯等，本身有糖尿病及高血壓的病人又有上述次發因素與疾病，則更加速進展成ESRD。
4.腎臟本身疾病
5.家族遺傳史，如多囊性腎疾病
在諸多慢性腎衰竭次發原因中，又以糖尿病腎病變和高血壓腎病變是兩個最常見和最嚴重的次發性腎病變，也是導致末期腎臟病的主要原因，分述如下：
一、糖尿病腎病變（Diabetic nephropathy)，現在又稱Diabetic Kidney Disease, DKD)
簡單定義為白蛋白尿（Albuminuria)的出現合併腎功能的惡化。
致病機轉：高血糖與血行動力學改變之交互作用，產生代謝中間產物及刺激生長因子(CTGF,THF-β,VEGF)及細胞激素，最終造成蛋白尿、發炎反應及腎絲球纖維化。
1.隨機單次尿液之白蛋白和肌酸酐比值即UACR≥30mg/g或 腎絲球過濾率下降 <60ml/min。且必須排除其他可能的腎臟疾病
2.不同於其它腎病變，糖尿病腎病變的超音波檢查腎臟大小可正常或變大。
3.並不是所有糖尿病患者都會進展成糖尿病腎病變，1型糖尿病約25～35%會進入，2型糖尿病約10～20%，但無論1型或2型都同樣有機會進展至DKD
4.糖尿病腎病變的危機因子
（1）無法改變者：年齡、性別、種族、DKD的家族史、遺傳性腎臟病
（2）可改變控制者：高血糖、高血壓、高血脂症、肥胖、抽菸、腎毒性藥物暴露、急性腎損傷及過高蛋白飲食
下列5種情況則可能是其他原因造成的腎病變，須再找其他非糖尿病腎病變的原因：
1.糖尿病史＜5年（糖尿病發展成DKD約＞10年）
2. 無糖尿病視網膜病變（*視網膜病變的有無，對糖尿病腎病變的診斷最有助益，1型預測率高達9成，2型較低則只有6-7成）
3.蛋白尿＜5年就出現（DKD一般是緩慢進行，但1型糖尿病約5年即出現蛋白尿）
4.腎功能短時間快速惡化（DKD一般是緩慢進行）
5.尿液分析有紅血球、白血球或不正常的圓柱（Casts），此時還要考慮腎絲球腎炎，必要時接受腎切片檢查。
1型與2型糖尿病臨床上有何差異？
以往將第1型糖尿病病患的腎臟病變分期為
(1)腎絲球高過濾期(hyperfiltration)
(2)隠性腎病變期（silent nephropathy)或正常白蛋白尿期
(3)早期腎病變（incipient stage）UACR≥30mg/g～300mg/g
(4)明顯腎病變（overt nephropathy，24小時尿液白蛋白＞300mg或隨機尿液UACR＞300mg/g
(5)慢性腎衰竭（尿毒期）。
至於第2型糖尿病的腎臟病變，由於發病時間不確定，常初診斷時已合併白蛋白尿，且病患可能同時患有其他疾病造成腎臟傷害，如高血壓或全身性動脈硬化等。
1型DM與2型DM主要有兩點差異：
一、1型DM發病時間比較明確，而2型DM在診斷時病人可能處於上述病程的任何一個階段。
二、1型DM心血管疾病的風險，在腎功能惡化之後才開始，2型DM在診斷時就併存。
糖尿病併白蛋白尿(Albuminuria)
-白蛋白尿為糖尿病腎病變的重要指標
定義為半年內3次隨機UACR有2次介於30-300mg/gm。白蛋白尿的出現代表腎絲球開始硬化，結構已有破壞。合併白蛋白尿的糖尿病人較正常白蛋白尿期病患有較高的血壓、較高的脂質異常、心血管疾病的的機率與整體死亡率也都顯著增加。此一時期屬中度白蛋白尿仍有機會逆轉回復正常。因此是臨床上最需要積極介入治療的時期。值得一提，近期研究發現有17%合併腎功能異常的DM病人，從未發生白蛋白尿，可見白蛋白尿與腎功能異常沒有絶對的線性惡化關係，把白蛋白尿視為一種動態變化似乎較為合理，也說明糖尿病腎病變的臨床表現多樣化。
糖尿病併蛋白尿（Proteinuria)的定義-UACR＞300mg/g
-又稱顯著蛋白尿（Overt proteinuria),此期腎功能開始惡化
以往定義‘’蛋白尿‘’是以24小時尿液總蛋白質流失＞500mg或24小時尿液白蛋白排泄率大於300mg，目前美國糖尿病協會則定義蛋白尿為UACR＞300mg/g,一旦進入此期的糖尿病腎病變病患，腎功能會加速惡化，惡化至一定程度時就進入慢性腎衰竭，終至ESRD而必須洗腎或換腎。台灣過去的統計，第1型糖尿病病患出現持續性蛋白尿者在6年和15年各有25%和75%進入腎衰竭期。在美國的統計從初診斷第1型糖尿病發展成明顯腎病變（Overt proteinuria,UACR＞300mg/g)可長達25年以上，而由此期顯著蛋白尿再演變成末期腎臟病（ESRD)約5年以上。而第2型糖尿病初發現時通常已合併白蛋白尿，無法界定真正發病期別。台灣過去的統計，2型糖尿病人15年後有12.7%進入慢性腎衰竭期（CKD5期），此時10年存活率約為30%。
糖尿病腎病變的預防與治療
1.血糖控制（目標HbA1C≤7.0%）或GA＜20％，慎選降血糖藥物，目前已知SGLT-2抑制劑，如Empagliflozin（Jardiance®）除了降血糖效果好，亦能減少心血管疾病的風險及減輕體重。而PPAR-γ 活化劑，如Pioglitazone,除了控制血糖，也能改善蛋白尿，但心臟衰竭與心肌病變患者則為禁忌。
2.血壓控制，以ACEI 或ARB為首選，其次為利尿劑、鈣離子阻斷劑、乙或甲型阻斷劑等，控制目標＜130/80 mmHg，但所有患者收縮壓避免＜110mmHg,而有冠心症者之舒張壓不得＜75mmHg.
3.蛋白尿的控制，使用ACEI 或ARB、鈣離子組斷劑則以non-dihydropyridine類的Diltiazem與Verapamil,較有降低腎絲球內壓力改善蛋白尿的效果，低鹽飲食、避免攝取過多高蛋白，至於Pentoxifyllin及鹽皮質激素受體拮抗劑，如Eplerenone在降低蛋白尿的療效仍未證實。
4.血脂控制
5.戒菸
6.體重管理，避免肥胖
7.避免腎毒性藥如：非類固醇消炎止痛藥，不必要的顯影劑造影
8.定期監測，每3個月糖化血色素（HbA1C)或糖化白蛋白(GA)及eGFR,每6個月～1年隨機檢測尿液UACR
醣化白蛋白 （glycated albumin，GA）
檢驗適應症：
1.糖尿病合併慢性腎病變
2.因血液疾病導致HbA1c無法反應血糖控制者
3.懷孕糖尿病患及妊娠糖尿病患
4.血糖數值顯示控制不良，但HbA1c數值仍於良好範圍者
禁忌症：
血中白蛋白濃度＜3g/d
糖尿病腎病變其他相關問題
1.貧血：糖尿病患者當有蛋白尿出現時（UACR＞300mg/g)則有較高的貧血風險，主因為紅血球生成素（EPO)於皮質腎小管旁纖維母細胞的製造減少及載鐡蛋白（transferrin）的流失
2.檢測血糖中Vit D濃度，缺乏則須矯正與補充
3.長期高磷低鈣，導致次發性副甲狀腺機能亢進，腎骨病變，骨質疏鬆。
4.糖尿病合併CKD有高血鉀症易致心律不整及代謝性酸中毒的風險，同時心血管疾病的發生率及死亡率也相對增加。
二、高血壓腎病變（Hypertensive nephropathy):
定義：需符合缺血性腎病變（Nephrosclerosis)及惡性高血壓併標地器官受損（Malignant Hypertension with T.O.D)
長期血壓控制不良久而導致微血管漸漸硬化，腎臟的小單位稱作腎絲球，血壓愈高，硬化的速度就會愈快。高血壓患者經過20～30年後，約有2成患者會致洗腎。
CKD患者沒有糖尿病及蛋白尿，血壓控制目標為＜140/90mmHg；
有蛋白尿的CKD則＜130/80 mmHG。
至於腎動脈狹窄導致的次發性高血壓，以RAA系統抑制劑（ACEI或ARB)為首選藥物治療，當血壓控制不良、患者無法忍受降血壓藥物與反覆突發肺水腫時，才考慮進手術治療。包括經皮腎動脈氣球擴張術（PTRA),腎動脈狹窄是因動脈粥粥硬化導致的宜合併支架置放；當患者有複雜的血管解剖構造異常時，才考慮外科手術進行血管重新灌流治療（revascularization)
三、其他造成末期腎臟病的原因
最常見為藥物造成的間質性腎炎包括：抗生素、非類固醇消炎藥止痛藥、中草藥的使用不當及含馬兜鈴酸（Aristolochic acid)中藥等、醫用造影劑、抗腫瘤藥物等。罕見藥物則包括：利尿劑、抗消化性潰瘍藥物、抗尿酸藥物、抗癲癇藥物等。其次某些自體免疫疾病，如：全身性血管炎、硬皮病、紅斑性狼瘡等亦可引起免疫介導性間質性腎炎。此外，血液腫瘤如多發性骨髓瘤則是多因素導致CKD。
值得一提，儘管台灣已於2003年禁用了常見含馬兜鈴酸5種中藥材（廣防己、青木香、關木通、馬兜鈴及天仙藤），但中草藥腎病變導致末期腎臟病洗腎及泌尿道上皮細胞癌仍屢有所見。含馬兜鈴酸中草藥引起的腎毒性，即使停藥，腎衰竭仍會持續進行或進展成末期腎臟病，40～45％的病人在2～6年內併發泌尿道移行上皮細胞癌，40％的病人在15年內併發膀胱上皮細胞癌。可見，衞生主管部門對於偏方、草藥、中藥材等來源的管制，甚至中醫師的合格認證均有待加強。
‘’間質性腎炎‘’為急性腎損傷(AKI)及慢性腎臟病(CKD)的重要原因之一，乃腎臟內非腎絲球的組織（腎小管）發炎，可分成急性與慢性間質性腎炎。急性間質性腎炎（AIN)或急性腎小管間質性腎炎(ATIN)常見原因為藥物的過敏反應，其次為感染症，而全身性自體免疫疾病也是原因之一。臨床表現：最常見尿量減少，但在某些情況下可能出現尿量增多，有些時候病患也可能完全沒有症狀，其他常見症狀還有發燒、血尿、噁心、嘔吐、皮疹、疲勞等。實驗室檢查可見：腎功能急速惡化、正常或輕度尿蛋白、輕微高血壓、貧血、嗜伊紅性血球及ESR升高，腎臟病理切片可見腎小管萎縮及廣泛性腎臟纖維化。治療：處置得當則可逆，治療不當約近四成病患會有持續腎功能惡化，演變成慢性腎小管間質性腎炎（chronic tubulointerstial nephritis,CTIN)，導致不可逆的慢性腎衰竭。
四、腎臟本身疾病
如腎絲球腎炎、腎病症候群、腎結石、尿路阻塞、腎血管疾病、腎腫瘤⋯等，在此僅講述腎絲球腎炎
※腎絲球腎炎(glomerulonephritis，GN）
腎絲球腎炎的真正原因仍不明，感染、自體免疫疾病、藥物、環境因素均為成因，這類患者也有家族性遺傳傾向。
腎絲球腎炎是台灣末期腎病變接受洗腎的常見原因之一。原發性佔80％，臨床表徵：全身水腫（anasarcous)、低蛋白血症、蛋白尿，高膽固醇血症、高血壓、血尿、尿液鏡檢可見紅血球圓柱及白血球等。依病理組織變化可表現腎病症候群（nephrosis)或腎炎(nephritis)，此二者各有不同程度的臨床表現。台灣常見的四種腎絲球腎炎依序為：
（1）A型免疫球蛋白腎病（IgA nephropathy,IgAN)
（2）微小腎絲球疾病（Minimal change disease,MCD)
（3）局部部份腎絲球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)（4）膜性腎絲球腎炎（membranous glomerulonephritis,MGN）
（1）IgAN是全世界最普遍的原發性腎絲球腎炎，在亞洲及歐洲的盛行率特別高，約3~4成患者在診斷後20年會進展到ESRD，臨床表徵主要為血尿，蛋白尿可有可無。不良的預後指標包括：合併高血壓、高齡、腎絲球過濾率減少、低白蛋白血症及貧血等。確定診斷主要靠病理組織切片，螢光顯微鏡下可見異常IgA免疫球蛋白沈積在腎臟間膜，電子顯微鏡下可見致密沈積物。
（2）微小腎絲球疾病（Minimal change disease, MCD)，小孩及青少年常見。原發性MCD，可能與T淋巴細胞功能異常引起免疫反應有關；次發性MCD可能與抗原和人類主要組織相容性複合體（MHC或稱HLA)有關，常見致敏原（抗原）包括：花粉、生物毒素、青黴素、非類固醇消炎止痛藥、鋰鹽等。研究顯示，MCD病患調節T細胞的功能缺陷，無法抑制T效應細節，使得免疫反應失控。病理確診：光學及螢光顯微鏡下出現正常或輕度系膜細胞增生（mesangial cell proliferation),重要的生物標記：足細胞蛋白（CD80）與血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4,Angptl4)呈現陽性反應。
CD80透過Th2細胞分泌interleukin-13,結合B細胞上lL-13的受體，使足細胞上的CD80過度表現而造成惡性循環，產生蛋白尿。Angptl4蛋白在MCD病人的血清及腎絲球足細胞上皆表現增加，血中濃度隨治療反應而降低且蛋白尿緩解。
（3）局部部份腎絲球硬化症(Focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)
不論原發性或次發性FSGS，對治療效果反應不佳者，很容易進展到末期腎臟病。原發性FSGS的病理組織可見腎絲球肥大及足細胞廣廣泛性的足突融合消失。致病機轉可能與一種可溶性蛋白（soluble urokinase plasminogen activator receptor(suPAR)高度相關。動物實驗發現suPAR會沈積在腎絲球，活化足細胞的Beta3整合素（integrin)，使足細胞足突融合消失造成蛋白尿。suPAR的血清濃度升高可専一性出現在FSGS、MGN、MCD及子癲前症的病患。
（4）膜性腎絲球腎炎（membranous glomerulonephritis,MGN）
為白種人腎病症候群最常見的原因。螢光顯微鏡呈現補體和免疫球蛋白形成顆粒沈積在血管壁。原發性MGN的病理特徵：7~8成的病患，在足細胞可找到一種抗原蛋白稱作Phospholipase A2 receptor(PLA2-R),此接受器可被IgG4抗體結合形成免疫複合體沈積在腎絲球血管壁。原發性MGN病人血清中PLA2-R抗體濃度與腎臟切片下PLA2-R抗原染色呈正比關係。因此病患血清中PLA2-R抗體濃度可作為MGN的活性、嚴重度、預後、治療反應、腎臟移植後復發率的評估及原發性MGN的確立診斷。至於次發性MGN的臨床特點則與潛在癌症傾向、自體免疫疾病、感染及血栓症相關。
腎絲球腎炎的治療
不同的病理組織形態，不同的腎絲球腎炎，各別有不同的治療方式，但藥物不外乎:
1.血管收縮素轉化酶抑制劑（ACEI)或血管張力素ll受體阻劑(ARB)，除可控制血壓並用於減緩蛋白尿。
2.免疫抑制劑：包括類固醇 (prednisolone)、化（cyclophosphamide)、普林拮抗劑(azathioprine ）、環孢靈（cyclosporine ）、抗排斥藥物，如:tacrolimus、mycophenolate mofetil（MMF）等
3.生物製劑，如單株抗體Rituximab
4.其他，如：鈣調磷酸酶抑制劑
（calcineurin inhibitor ，CNl）及腎上腺皮質素釋放激素（corticotropin)等
五、遺傳性腎病變，如多囊腎，又稱作水泡病，患者的腎臟會在20歲左右就長出一顆顆的水泡，因此到40、50歲就必須洗腎。
《結語》
CKD病人又合併有三高，在照護上更應有各領域的專家介入，只有跨領域的照護團隊方能提供CKD病人全方位的照護。有鑑於國人慢性腎臟病盛行率過高，洗腎耗費相當龎大的醫療資源。衞生福利部特別推出具鼓勵政策與措施—-「全民健康保險末期腎臟病前期(Pre-ESRD)之病人照護與衛教計畫」，特別斜對慢性腎臟疾病第3b、4、5 期及腎病症候群蛋白尿病患（含各個期別）的病患收案由團隊共同合作照護，預期效益如下:
一、促使慢性腎臟病患得到合宜之照護與有效利用醫療資源。 二、減緩慢性腎臟病病患進入尿毒症的時程。
三、慢性腎臟病照護團隊的照護品質能與全民健保支付制度扣連。
四、保險人能有效控制醫療費用(符合成本效益)。
五、慢性腎臟病病患照護品質的資料更趨透明化，以充分掌握或分享，並能成為醫療院所臨床上進行品質改善的工具。
參考資料
- KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendation for Diabetes and Chronic Kidney Disease Am J Kidney Dis 2007;48:S12-154
- KDIGO Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease.Kidney Int.suppl 2013;3:1-150
- American Diabetes Association.10.Microvascular Complications and Foot Care:Standards of Medical Care in Diabetes-2018.Diabetes Care 2018;41( Suppl.1):S105-18
- Hogan J ,et al.Diagnostic test and treatment options in glomerular disease:2014 update. Am J Kidney Disease;63:656-66
- Diabetes Care 2015;38(suppl 1):S58-60
- 洪冠予、楊智宇、劉旅安、吳泓彥等。腎臟病診療新進展-専題報導，內科學誌2019:30:63-85
- 全民健康保險末期腎臟病前期(Pre-ESRD)之病人照護與衛教計畫:106 年 1 月 16 日健保醫字第 1050016044 號公告修訂
敬請相關專家
不吝賜教指正
強 哥
2019-08-09
利騎馬颱風之夜
授權轉載，來源：林自強院長 臨床筆記社團 認識台灣的新國病-慢性腎臟病Chronic Kidney Disease
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心衰竭治療的新進展
心衰竭（Heart Failure,HF）的定義：心衰竭是一種臨床症候群（syndrome）乃由於心臟結構或功能性異常，以致心輸出量↓和/或心內壓力↑，血液無法有效由心臟打出，以供應全身組織器官新陳代謝所需，最後出現心衰竭的症狀與表徵。
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心衰竭的症狀
-呼吸困難、運動氣促（Dyspnea on exercise,DOE）、持續咳嗽+/-帶血絲或泡沫痰液
-右上腹脹痛、食慾不振、疲倦、噁心
-下肢水腫、體重增加~
-陣發性夜間呼吸困難（Paroxysmal nocturnal dyspnea）
-端坐呼吸（Orthopnea）：乃嚴重心衰竭的症狀，平躺會喘，必需坐起來才能緩解～
-潮式呼吸又稱陳氏呼吸（Cheyne-Stokes respiration） ：在嚴重心臟衰竭病人身上，會發生一種呼吸暫停與快速呼吸交替進行的呼吸型態。
依左右心衰竭各有不同的表徵：
1.左心衰竭的表徵
a.心輸出量下降:蒼白、心搏過速、夜尿、水腫、全身疲倦
b.肺微血管壓力上升:活動時呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難
c.肺部囉音或爆裂音；心臟奔馬音、肺水腫、肋膜積液和發紺。
2.右心衰竭的表徵
a.下肢靜脈回流下降(早期徵象):造成四肢冰冷、發紺、周邊水腫
b.上腔靜脈回流下降:頸靜脈怒張
c.下腔靜脈回流下降:肝門脈高壓→肝臟充血腫大、周邊水腫、腹水和肝腫大
造成心臟衰竭的常見原因包括：
1.冠狀動脈疾病（包含曾有心肌梗塞）
2.高血壓
3.心房顫動
4.瓣膜性心臟病（Valvular heart disease）
5.先天/後天的心肌病變
由於上述原因造成心臟結構或功能的改變，進而造成心臟衰竭。
心臟衰竭的階段分期（ACC/AHA Stages of HF）：
A期：具產生心衰竭風險（高血壓、糖尿病、冠心症、酒精濫用、風濕性及心肌病變家族史等），但尚未出現心結構異常
B期：心臟開始出現結構性異常（左心室肥大、擴張，收縮力減退、瓣膜疾病、心肌梗塞等），但尚未出現臨床症狀。
C期：除心臟結構異常並有臨床心衰竭症狀，但經藥物治療後症狀可改善
D期：病患需要住院接受一系列持續專業治療來維持心臟正常收縮，包括：持續性注射升壓素、機械性體外循環支持、心臟移植或進入緩和醫療照護。
心臟衰竭的臨床分級：
一、NYHA （紐約心臟醫學會）功能性分級（用於非AMl之心臟病）根據誘發心衰竭症狀的活動強度將心臟功能的受損狀況分為四級
Ⅰ級：日常活動量不受限制
一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛
Ⅱ級：體力活動輕度受限制休息時無自覺症狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛
Ⅲ級：體力活動明顯受限制休息時無症狀，但小於一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛
Ⅳ級：不動也困難不能從事任何體力活動，休息狀態下也會出現心衰症狀如呼吸困難
口訣：一無二輕三明顯，四級不動也困難
二、Killip分級
（專門用於急性心肌梗塞）
I 級：肺部無溼囉音，無心衰
Ⅱ級：肺部溼囉音<1/2肺野，有左心衰竭
Ⅲ級：肺部溼囉音>1/2（急性肺水腫）
Ⅳ級：心源性休克（收縮壓小於90mmHg）
*口訣：一無二囉半，三腫四休克
心臟衰竭有兩大類：
一、低左心室收縮分率心臟衰竭( HF with reduced ejection fraction ,HFrEF)，左心室射出率（Ejection fraction,EF ) ≤ 40%，多見於年紀較輕、心肌缺血或有先天或遺傳的心肌病變
二、正常左心室收縮分率心臟衰竭( HF with preserved ejection fraction, HFpEF) ，EF > 40%。多見於老人、女性、過度肥胖及有多重共病者（Multiple co-morbidities ）例如：同時有高血壓、糖尿病或慢性腎臟病等
兩者的病理機轉不同，對藥物治療反應與預後亦不相同。疾病嚴重程度通常以運動耐受力下降多寡來分級，心臟衰竭並不等同於心肌梗塞（部份心肌壞死）或心跳停止（所有血流皆停止）。其他可能和心臟衰竭有類似症狀的疾病包括：過度肥胖、腎臟問題、肝臟問題、貧血、甲狀腺疾病等
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心衰竭的診斷與檢查
1.除了病史、症狀及基本身體檢查之外，還包括：心電圖、胸部X光、基本的血液、尿液、生化檢驗及血清特殊心臟生物標記，如：BNP (brain natriuretic peptide ，腦排鈉利尿胜肽）及NT-proBNP（氨基末端腦鈉肽前驅物，可供心衰竭之篩檢及與慢性肺病作鑑別診斷，例如：BNP<100ng/L或NT-proBNP<400ng/L，心衰可能性很小，其陰性預測值為90%，幾乎可排除心臟問題
2.經皮冠狀動脈攝影檢查
3.”心臟超音波”為必備之診斷及追蹤評估的工具
4.其他特殊檢查則依導致心衰竭個別原因實施，例如：經皮冠狀動脈心導管攝影檢查之於缺血性心臟病之患者。
5.ACC/2021專家共識決策路徑建議：重複心臟超音波檢查，應僅在臨床狀態有變化或出現其他高風險徵象的情況下才考慮實施。檢測BNP或NT-proBNP可作為：風險評估、HF專家的轉介或其他進一步影像學檢查需求的決策。 使用ARNI療法可能會增加BNP數值，但不影響NT-proBNP的檢測值。當利尿劑治療量已達極量而症狀仍然持續，腎功能惡化並嘗試使用更高劑量的藥物（包括利尿劑）或多次住院治療之代償不良患者，則應考慮施行右心導管檢查
心衰竭的治療
目標：
1.改善心臟功能
2.促進生活品質
2.減少住院
3.降低死亡率
心衰竭治療的急迫性與困境
1.高死亡率，HF五年死亡率達52％
2.住院日長（～20天）且再住院率高（32%）
3.症狀持續，91％HF病人有症狀或失能
4.無法達成最佳的治療劑量與效果：
（1）僅39％HF病人能依心衰竭治療指引，用到2種藥物合併療法
（2）僅24%的病人能達到大於50%RAASi類藥物的治療目標劑量
（3）31%的病人在最初第一年內易發生低血壓
（4）11%的病人治療中出現高血鉀症
HFrEF和HFpEF的治療有所不同，須按照患者的狀況給予合適的治療
HFrEF的治療總覽
1.Class I：有三類實證基礎治療藥物：ACEI/ARB/ARNi、Beta-Blocker及MRA(醛固酮受體拮抗劑)
2. 對於新診斷的C期HFrEF患者，使用β-受體阻斷劑與下列三者：血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）/血管緊張素受體-中性溶酶抑製劑（ARNi） ，任一組合均可當第一線用藥，且每種藥物應調整至最大可耐受劑量或達到目標劑量，才能發揮療效。當患者呈脫水狀態時，β-受體阻斷劑的起始耐受性較好；而患者呈充血狀態（水腫）時，則耐受性以為ACEI / ARB / ARNi為佳。
3.其他藥物選擇：If Channel抑制劑(Ivabradine)、毛地黃、利尿劑、血管舒張劑等
4.心衰竭經三種藥物治療，患者若有心室性心跳過速(VT)或心臟顫動(VF) 之情況，評估生活功能仍好且預期生命＞1年，可考慮植入式心臟去顫器(implantable defibrillators,ICD) +/- 心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy, CRT) 以減少猝死和死亡率
HFpEF的治療總覽
1.目前尚未有任何藥物治療，包括：ACEI/ARB、Beta-blocker或MRA能顯著降低HFpEF患者的死亡率
2.治療重點應放在症狀的緩解和生活品質的提升
3. 利尿劑仍然是基本治療藥物
4.應著重提升共病及併發症的治療能力
心衰竭的藥物治療
心衰竭以指引為導向藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）
茲分別介紹各種治療HFrEF的藥物如下：
(1) ACEI/ARB/ARNi
* 能夠減少HFrEF患者的morbidity和mortality。因此，在沒有禁忌症的狀況下，所有有症狀的HF患者都應該使用
* 無症狀的收縮功能異常患者也建議使用，能夠減少惡化與死亡
* 若患者無法耐受ACEi，可以考慮換成ARB (I)
* 若患者無法耐受MRA，且在使用beta blocker後仍然有症狀，可考慮使用ARNi
* 目前實證顯示當要使用血管緊張素拮抗劑（ARB）時，ARNi 亦可列入首選的藥劑。
* 在開始使用ACEI / ARB / ARNi或提高劑量後的1-2週內必須檢查腎功能和鉀。
（2）Beta-blocker
HFrEF患者，在「指引導向藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）」中僅建議下列三種乙型阻斷劑：carvedilol, metoprolol succinate, or bisoprolol
-在穩定有症狀的HF患者，除了ACEi/ARB外，可以再加上Beta-blocker，能夠減少HF患者的住院和死亡率
(3）MRAs (mineralcorticoid receptor antagonist)
* 包括Spironolactone和Eplerenone，為醛固酮（aldosterone）抑制劑
* 若患者經ACEi/ARB和Beta-blocker治療後，仍然有症狀，可再加上MRA來減少患者的住院和死亡
(4）ARNi (Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)
如Entresto®(Sacubitril/Valsartan) 中文名：健安心
用法：每日最低起始劑量100mg，最大劑量400mg/天
優點：
* ARNi成份包含：ARB和neprilysin的抑制劑
* ARNi可以是首選藥物，但對於無法進行ARNi給藥的患者，仍建議使用ACEI / ARB。
* Neprilysin能夠分解Bradykinin、利尿鈉肽(NP)等胜肽，因此ARNi能夠提高循環中的利尿鈉肽，增加利尿、心肌放鬆、減少心肌再塑（remodeling），減少renin和aldosterone分泌等效果，而ARB的成份則能減少血管收縮、減少水分滯留、減少心肌肥大
* 若患者在給予ACEi、beta-blocker、MRA之後，仍然有症狀，可考慮將ACEi換成ARNi，以減少HFrEF患者的住院及死亡率
作用機轉
健安心Entresto®(Sacubitril/Valsartan)具2種成分2種作用：1.可經由前驅藥物 sacubitril 的活性代謝物 LBQ657 抑制中性溶酶( Neprilysin：中性肽鏈內切酶 ，NEP)，由於 LBQ657 抑制中性溶酶，可減少會被中性溶酶降解的胜肽，如BNP (brain natriuretic peptide ，腦排鈉利尿胜肽），相對則可提升BNP的血中濃度。正常生理情況下，當心肌過度作用和張力異常時，心室會產生 BNP來應對，BNP有排鈉利尿、血管擴張、拮抗 RAAS (腎素─血管收縮素─醛固酮系統 renin-angiotensin-aldosterone system)、拮抗交感神經的作用。 2.另可經由valsartan 選擇性阻斷 ARB typeII上的AT1接受器，抑制第二型血管張力素（A T II），並抑制仰賴第二型血管張力素的醛固酮釋放。
適應症
用於治療慢性心臟衰竭 ( 紐約心臟學會 [NYHA] 第II級～IV級) 且心室射出分率降低HFrEF (EF ≤40%)的患者，減少心血管死亡和心臟衰竭住院風險。
用法劑量
1.禁止與ACEI併用。如欲從原本使用的 ACEI 轉換為本品，兩種藥物之間須間隔 36小時的藥物排除期。
2. 建議起始劑量為每日兩次100毫克。依據患者耐受情況於2至4週後加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。
3. 目前未服用 ACEI 或ARB 的患者，或是之前使用低劑量前述藥物的患者，建議之起始劑量為每日兩次 50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。
4. 重度腎功能不全(eGFR<30mL/min/1.73m2) 患者之建議起始劑量，為每日兩次50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。
5. 輕度或中度腎功能不全患者，不需要調整起始劑量。
6. 中度肝功能不全(Child-Pugh B 級) 患者之建議起始劑量，為每日兩次50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍 本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。
7. 輕度肝功能不全患者，不需要調整起始劑量。
8. 不建議重度肝功能不全患者使用此藥物。
（5）If Channel inhibitor
如：Ivabradine,商品名：康立來膜衣錠5毫克（Coralan film-coated tablets 5 mg）
作用機轉：是單純的降心跳製劑，具選擇性且專一性地抑制心臟的節律If 電流，If 電流可以控制竇房結內自發性舒張期去極化和調節心跳速率。對心臟的效果只限定於竇房結上，對心房內、房室間或心室內的傳導時間，或是心肌收縮、心室的再極化作用等都沒有影響。
適應症：
1.限符合下列所有條件之慢性心衰竭患者使用:
(1)依紐約心臟協會(NYHA)衰竭功能分級為第II級至第IV級。
(2)HFrEF且Ejection Fraction≦35%。
(3）對使用β-阻斷劑為禁忌症或使用最大可耐受劑量之β-阻斷劑已達4週(含)以上。但靜止狀態時的竇性心律仍≥70 次/分鐘，則可考慮使用ivabradine
2.每日使用二次，每次用量限不超過一粒。
（6）SGLT2抑制劑 (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor) (鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑)
適應症：
1.第二型糖尿病：a. 血糖控制：配合飲食和運動，以改善第二型糖尿病成人的血糖控制。b.預防心血管事件：用於具第二型糖尿病且已有心血管疾病(CVD)或多重心血管風險因子（MRF）的成人病人時，Forxiga可降低心衰竭住院的風險。
2.心衰竭：用於心衰竭(NYHA分類第II～IV級) 且心室射出分率降低(≦40%)的成人時，Dapagliflozin可降低心血管死亡和心衰竭住院的風險。
研究顯示Dapagliflozin,針對T2DM患者可降低心衰竭住院風險36％（Ref 1)
另Dapagliflozin用於治療已使用ACEi/ARB 的心衰竭（HFrEF）病人，可降低心血管死亡或心衰竭惡化26%（NNT21)及降低18％的心血管死亡（Ref 2)
（7）毛地黃（Digoxin）
若患者在經過ACEi/beta-blocker/MRA治療後，仍然有症狀存在，可以考慮加入digoxin，以減少住院率 (IIb)
(8）利尿劑
如Furosemide(Lasix）
作用機轉：作用在腎臟亨利氏環肥厚的上行段，抑制鈉和氯的腎小管再吸收，且也會作用在遠端和近端的腎小管，而排出鈉、氯、鉀、氫等離子及其他的電解質，和大量的水。腎血流通常不會受到影響，本品也不會影響到carbonic anhydrase或aldosterone。能夠緩解患者的症狀，提高運動的能力
根據臨床狀況需要可增加利尿劑，並應調整劑量以減輕充血水腫。如果使用超過每天兩次80 mg的furosemide利尿劑量（總量160mg),則應考慮使用不同的loop型利尿劑或改加噻嗪類（thiazide）利尿劑
*治療目標為達到正常體液量（euvolemia）狀態
(9）血管擴散劑 如，Hydralazine + Isosorbide dinitrite
* 此藥物組合可用於經過ACEi/beta-blocker/MRA治療後，仍然有顯著症狀(NYHA III-IV)，且LVEF ≤ 35% 或 LVEF<45%+LV擴張的黑人族群 (IIa)
* 此藥物組合可用於無法耐受ACEi及ARB的HFrEF患者，以減少患者的死亡率( IIb)
* 目標為達到正常體液（euvolemia）狀態
HFrEF的住院治療是考慮優化治療的理想時間。 作為門診患者，應每2週考慮調整治療劑量一次，以便在初診3-6個月內達到「指引導向藥物治療」（guideline-directed medical therapy, GDMT）
對於左心室射出分數（LVEF）恢復至> 40％的患者，在沒有明確的可逆原因情況下應恢復指引導向的藥物治療（GDMT）
侵襲性的治療
一、若考慮”植入式心臟去顫器”（ICD）/心臟再同步治療（CRT），應在達到藥物治療目標劑量後的3-6個月重複進行心臟超音波的檢查評估
HFrEF，植入式心律去顫器之使用(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD)
(1) 次級預防 (I)
* 患者曾因心室心律不整，導致血行動力學不穩定，且預期壽命大於1年，且生活功能良好者，可考慮安裝去顫器ICD，以減少猝死和死亡率
(2) 初級預防
* 患者在經過超過3個月的口服藥物治療後，症狀明顯(NYHA II-III)且LVEF仍小於35%，且預期壽命大於1年，且生活功能良好者，且合併缺血性心臟病(IHD)或擴張性心肌病變(DCM)，可考慮放置去顫器，以減少猝死和死亡率。
* 若患者在40天內有MI，不建議放ICD，因為不會改善預後
* 若患者有嚴重症狀(NYHA IV)，且對藥物反應不佳，不建議放ICD。(除非準備做CRT、VAD、心臟移植等)
* 當心室出現不協調的收縮時，可將收縮同步化
* ICD可發出30焦耳或更大的能量，來電擊心臟、重新設定心臟的傳導系統，以矯正心房或心室出現的震顫；或心房或心室震顫造成的心跳停止，還可以提供類似心臟節律器（pacemaker)的功能，遏止心博過速之心律不整
HFrEF的心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy, CRT)
(1) 簡介
* CRT-P的結構類似心臟節律器，能夠以電流刺激左右兩心室同步收縮，以改善心臟衰竭患者的收縮能力，進而改善症狀，並減少患者的死亡。CRT亦有去顫之裝置，CRT-D
(2) Class I適應症
* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS ≥ 130ms + LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (其中，QRS≥ 150ms的證據等級較高)
* 心臟衰竭患者，有心室節律/高度AV block，優先選擇CRT而非RV pacing，以減少死亡率，包括心房顫動（Afib）的患者
(3) Class II適應症
* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS ≥ 150ms + 非LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (IIa)
* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS介於130-149ms + 非LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (IIb)
二、手術治療
對於重度原發性慢性二尖瓣關閉不全的患者，建議手術治療。 對於嚴重的慢性二尖瓣功能不全，建議僅在有症狀的患者中考慮經皮導管修復或置換術之前應先加強提升「指引導向藥物治療」(guideline-directed medical therapy, GDMT)
2021/ACC心衰竭專家共識決策路徑，提出的其他建議如下：
1. 高度選擇性的針對反復發作但仍能走動的病患，可考慮微創手術植入微型無線傳輸感應器，以利直接監測肺動脈填充壓力。 利用此系統裝置，能將患者在家中的肺動脈壓力數據傳輸至他們的醫療保健提供者，從而實現個人化和主動的管理，以減少住院的可能性。例如CardioMEMS HF系統是首個也是唯一獲得FDA批准的HF監測設備，已被證實可顯著減少過去12個月內住院的NYHA III類HF患者的住院人數並可改善生活品質。
2.飲食衞教
高鉀血症和/或腎功能異常是達到目標藥物劑量的常見障礙。 高鉀血症患者應接受低鉀飲食的教育，必要時可以考慮使用鉀螯合劑。
3.個管、社工、出院居家照護之介入：社會經濟困難是使用ARNI，Ivabradine 、SGLT-2抑製劑，等新發型昂貴控制心衰竭藥物的主要障礙，尤其是在無健保的國家。在此情況下，應考慮財務上可行的選擇，例如：推動居家診療服務，尤其在新冠肺炎病毒（COVID-19）大流行這段期間。
4.有下列狀況，應考慮將病人轉介給心衰竭專家照顧：
（1）病人須使用到強心劑
（2）NYHA IIIB / IV級的症狀或血清中BNP值持續升高
（3）終端器官功能出現障礙
（4）EF≤35％
（5）植入式心律去顫器(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD) 失效
（6）反復發作住院
（7）且利尿劑已用到極量，但充血水腫仍嚴重
（8心博過速，並逐漸對指引用藥(GDMT) 失去耐受性而需要降低劑量之病患
5. 基於團隊照護的需求，應提供心衰竭患者監視設備（例如體重計）或智能手機或電子健康記錄等基礎設施
6.應定期評估藥物依從性(adherence)，有助於依從性的措施，包括：病人教育，藥物管理，藥劑師共同管理，認知行為療法，用藥提醒以及改善依從性的激勵措施。
7.照護心衰竭的目標，應定焦在整個疾病的過程，應對期望值進行校正，以便能及時指引做出決定。 在可行的情況下，應使用決策支持工具。
心衰竭的臨終照護涉及對病人完備細微的處置；而緩和治療的諮詢，亦有助於解決其他非心臟的症狀，例如疼痛的問題
參考資料
- N Eng J Med. 2019 Jan 24；380（4）：347-357
- N ENG J Med.2019 Nov 21;381(21):1995-2008
- Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, et al. 2021 Expert Decision Pathway for HFrEF Treatment Optimization. Jan 11, 2021 ACC
- 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction JACC VOL. 77, NO. 6, 2021 FEBRUARY 16, 2021:772 – 810
以上非屬個人言論
敬請專家學者
不吝賜教指正
強 哥 micro
2021-03–10
授權轉載，來源：林自強院長
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