第二型糖尿病的藥物治療-ADA 2022糖尿病治療指引

T2DM糖尿病的藥物治療

初始治療

• 一線治療取決於併用症、以患者為中心的治療因素和管理需求，通常包括Metformin和全面的生活方式改變。
• 在診斷出T2DM開始藥物治療：對於許多患者來說，是Metformin單藥治療並結合生活方式的改變(除非有禁忌症)。
• 在特殊情況下可以考慮額外和/或替代藥物，例如已確定心血管或腎臟併發症風險的患者。
• Metformin有效且安全，價格低廉，並可降低心血管事件和死亡的風險。
• Metformin有每日兩次的速釋劑型或每日一次的長效劑型。
• 與SU(sulfonylureas)藥物相比，Metformin作為一線治療對 A1C、體重和心血管死亡率具有有益影響；其他口服藥物作為 T2DM初始治療的系統數據很少。
• Metformin的主要副作用是由於腹脹、腹部不適和腹瀉引起的胃腸道不耐受；這些可以通過逐漸劑量滴定來減輕。
• 由於過量或急性腎功能衰竭與乳酸性酸中毒有關。但現在已知這種併發症的發生非常罕見。
• eGFR ≥30 mL/min/1.73 m 2患者可以安全使用Metformin。參考 FDA 2021修改。
• 建議定期測試維生素 B12：一項隨機研究證實了先前的觀察結果，即Metformin的使用與維生素 B12 缺乏和神經病變症狀的惡化有關。這與DPPOS的報告一致，該報告建議定期測試維生素 B12 。
• 對Metformin有禁忌症或不耐受的患者，初始治療應基於患者因素；考慮Fig 9-3中描述的另一類藥物。
• 當 A1C 高於血糖目標值 ≥ 1.5%時，許多患者將需要雙重併用治療以達到其目標 A1C 值。（參考第 6 節“血糖目標值” 了解適當的目標值）
• 對於血糖值 ≥ 300 mg/dL 或 A1C >10% 或患者有高血糖症狀（即多尿，多渴症，體重減輕）的患者，通常的做法是開始胰島素治療。
• 隨著葡萄糖毒性的消退，通常可以簡化治療方式和/或改用非胰島素藥物。然而，有證據指出，與 T2DM相關的高血糖控制不良的患者也可以使用SU類藥物進行有效治療。

Fig 9-3  成人 T2DM患者高血糖的藥物治療

2022 年 ADA 糖尿病治療指引強調治療的結合，而不是依順序附加，這可能需要調整當前的治療。治療方式應根據併用症、以患者為中心的治療因素和管理需求量身定制。

糖尿病藥物治療策略：(參考Fig 9-4)

1. 出現高血糖症狀嚴重，A1C>10%, 血糖值≧ 300mg/dL, 有分解代謝特徵（體重減輕、高甘油三酯血症、酮症），或疑似第一型糖尿病時，應考慮注射胰島素。
2. 選擇GLP-1 RA時，考慮：病人最佳需求，降低A1C, 體重減輕效果，或注射頻率。如是CVD, 考慮有益於CVD的GLP-1 RA，口服或注射。
3. GLP-1 RA與基礎胰島素併用時，考慮選用固定比率合併的注射藥物。(iDegLira或 iGlarLixi)
4. 考慮將傍晚的NPH換成基礎的類似劑(Analog)，如果患者發生低血糖，及/或經常忘記注射傍晚劑量時， 最好改為早上注射的長效型胰島素。
5. 如果NPH外，另加注射餐時胰島素時，建議初始用自混或預混胰島素，可以減少注射次數。

併用療法(Combination Therapy)

• T2DM是一種進行性疾病，單藥治療通常只能維持血糖目標值幾年，之後就需要併用治療。傳統的建議是在Metformin中逐步添加藥物以將 A1C 維持在目標值。這樣做的好處是可以清楚地評估新藥的正面和負面影響，並減少潛在的副作用和費用。
• 目前研究支持初始併用治療可以更快地達到血糖目標，隨後併用治療可以延長血糖效應的持久性。
• VERIFY研究指出，初始併用治療優於依序逐漸添加藥物。在 VERIFY 研究中，接受Metformin + DPP-4i 初始組合，與單獨使用Metformin和在Metformin後依次加入Vidagliptin相較之下，其血糖控制下降較慢。這些結果尚未推廣到Vidagliptin以外的口服藥物，但它們指出，更強化的早期治療有一些好處。
• 對於 A1C 值高於目標值 1.5-2.0% 的患者，應考慮初始併用治療。
• 結合高血糖療效療法或降低心血管/腎臟風險的療法（例如，GLP-1 RA、SGLT2）可以停用當前的治療方式，特別是可能增加低血糖風險的藥物。因此，治療強化可能非遵循純粹的順序添加治療，而是反映了與以患者為中心的治療目標相一致的方式定制。(Fig 9-3 )。
• 建議：對未達到治療目標的患者，不應延遲給予強化治療。
• 在有關治療強化的討論中，共同決策很重要。添加到初始治療中的藥物選擇基於患者的臨床特徵及其偏好。重要的臨床特徵包括存在已確定的 ASCVD 或高 ASCVD 風險指標、HF、CKD、其他併用症和特定藥物不良反應的風險，以及安全性、耐受性和成本。一項大型綜合分析指出，在Metformin初始治療中加入每類新的非胰島素藥物通常可使 A1C 降低約 0.7-1.0%。(Fig 9-3和表 9.2 )

表 9.2 糖尿病的治療藥物

• 對於已確診的 ASCVD 或有高 ASCVD 風險指標的患者（例如 ≥55歲的冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄>50% 或左心室肥厚的患者）、HF或CKD：SGLT2或GLP -1 RA已證實對 CVD 有益。
• 推薦：不需考慮A1C或已經使用Metformin，上述患者可給予SGLT2或GLP -1 RA（Fig 9-3）。
• 對於沒有確診 ASCVD、ASCVD 高風險指標、HF 或 CKD 的患者，選擇添加到Metformin的第二種藥物，目前尚未得到證據的指引。
• 藥物選擇基於療效、避免副作用（特別是低血糖和體重增加）、成本和患者偏好。
• 最近的一項系統評價和大型綜合分析指出，Metformin的治療中加入胰島素和特定的 GLP-1 RA可以最大程度地降低 A1C 值。
• 在所有情況下，都需要不斷審查治療方式的療效、副作用和患者負擔。在某些情況下，患者需要減少或停藥。造成這種情況的常見原因包括無效、無法忍受的副作用、費用或血糖目標的變化。
• 在老年人中，經常需要注注意血糖目標的變化和治療降級。

胰島素的使用

• 將基礎胰島素（Human NPH 或一種長效胰島素類似物）添加到口服藥物治療，是有效的方式。最近的證據支持 GLP-1 RA 在未達到血糖目標的患者中的效用。
• 大多數 GLP-1 RA 是可注射的，但Semaglutide的口服製劑現已上市。在比較需要進一步降低血糖的患者中添加注射用 GLP-1 RA 或胰島素的研究中，注射用 GLP-1 RA 的血糖功效與基礎胰島素相似或更高。在這些研究中，與胰島素相比，GLP-1 RA 的低血糖風險和對體重的有益影響較低，但胃腸道副作用更大。因此，研究結果支持 GLP-1 RA 是需要注射療法以控制血糖的患者的首選治療方式（Fig 9-4）。
• 在強化胰島素治療的患者中，與單獨使用胰島素強化治療相比，GLP-1 RA 併用治療已被證明具有更高的血糖治療效果和持久性。然而，成本和耐受性問題是 GLP-1 RA 使用中的重要考慮因素。

心血管結果研究(Cardiovascular Outcomes Trials, CVOTs)

現在有多項大型隨機對照研究報告稱，使用 SGLT2或 GLP-1 RA 治療的 T2DM患者的心血管事件在統計學上顯著減少。心血管結局研究中，很多受試者的 A1C ≥ 6.5%，超過 70% 的受試者在基線時服用Metformin。因此，這些結果在臨床應用提供優先將這些藥物用於患有 T2DM和已確診的 ASCVD 或具有高 ASCVD 風險指標的患者。對於這些患者，推薦併用一種已被證明對心血管疾病有益的 SGLT2i和/或 GLP-1 RA。(表 9-2、圖 9-3)

新出現的數據指出，使用這兩類藥物將提供額外的心血管和腎臟結果益處；因此，可以考慮使用 SGLT2和 GLP-1 RA 進行併用治療，以提供與這些藥物類別相關的互補結果益處 。在心血管結局研究中，Empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、Liraglutide、Semaglutide 和 Dulaglutide 都對 CKD 指數有有益影響，而專門的腎臟結局研究證明了特定 SGLT2i的益處。

胰島素治療

基礎胰島素(Basal Insulin)

• 單獨使用基礎胰島素是最方便的初始胰島素治療方式，可以添加到Metformin和其他口服藥物中。起始劑量可根據體重（0.1-0.2 單位/公斤/天）和高血糖程度估算，並根據需要在數天至數週內進行個體化滴定。
• 基礎胰島素的主要作用是抑制肝臟葡萄糖的產生並限制夜間和兩餐之間的高血糖。可以使用Human Insulin或長效胰島素類似物(insulin analog)控制空腹血糖。在臨床研究中，與 NPH 胰島素相比，長效基礎類似物（U-100 glargine or detemir）已被證明可降低症狀性和夜間低血糖的風險。儘管這些優勢是微不足道的，可能不會持續存在。與口服藥物併用使用時，長效基礎類似物(U-300 glargine or degludec）與U-100 glargine相比可降低低血糖風險。
• 臨床醫師應該意識到胰島素治療過度基礎化的可能性。
• 可能提示過度基礎化評估的臨床指數，包括：基礎劑量大於 0.5 單位/kg、睡前或餐後血糖差異高(例如，睡前-早晨血糖差異 ≥50 mg/dL)、低血糖(有意識或無意識)，高變異性。過度基礎化的指數應促使重新評估以進一步個性化治療。
• 對於許多 T2DM患者（例如，A1C 目標寬鬆、低血糖發生率低、胰島素抵抗突出以及有成本問題的人），HumanInsulin（NPH 和Regular Insulin）可能是合適的治療選擇。

餐食胰島素(Prandial Insulin)

• 除了基礎胰島素外，許多 T2DM患者還需要在餐前注射胰島素以達到血糖目標。在最大的一餐或餐後偏移最大的一餐中，4 單位的劑量或基礎胰島素量的 10% 是開始治療的安全估計。然後可以根據個人需要，加強餐時胰島素方式（Fig 9-4）。
• T2DM患者通常比 1 型糖尿病患者更具有胰島素抵抗性，需要更高的日劑量（大約1 單位/公斤），並且低血糖發生率更低。滴定可以基於居家血糖監測或 A1C。
• 隨著餐時胰島素劑量的顯著增加，尤其是晚餐時，應考慮減少基礎胰島素。

T2DM患者中比較速效胰島素類似物與Human Regular Insulin的大型綜合分析顯示， A1C或低血糖，並無顯著差異。

濃縮胰島素(Concentrated Insulins)

• 根據定義，U-500 regular insulin的濃度是 U-100 regular insulin 的五倍。
• U-500 常規胰島素(Regular Insulin)具有獨特的藥動力學特性，起效延遲，作用持續時間更長，更像中效 (NPH) 胰島素，可以每天注射兩次或三次。
• U-300 glargine和 U-200 degludec 的濃度分別是其 U-100 製劑的三倍和兩倍，並且可以每體積使用更高劑量的基礎胰島素給藥。U-300glargine的作用持續時間比 U-100 glargine長，但每單位給藥的療效略低。
• FDA 批准了一種速效胰島素Lispro, U-200 (200 units/mL) 及 insulin Lispro-aabc (U-200)濃縮製劑。這些濃縮製劑對於個人注射可能更方便和舒適，並且可以提高需要大劑量胰島素的胰島素阻抗患者的依從性。雖然 U-500 普通胰島素有預裝筆和小瓶兩種形式，但其他濃縮胰島素僅在預裝筆中提供，以減少劑量錯誤的風險。

吸入型胰島素(Inhaled Insulin)

• 吸入式胰島素可用作速效胰島素；對1型糖尿病(T1DM)的研究指出其藥動力學快速。一項初步研究發現，與注射速效胰島素相比，根據餐後血糖值，補充吸入胰島素的劑量可以改善血糖控制，而不會導致額外的低血糖或體重增加，但仍需要更大規模研究的結果來證實。
• 吸入胰島素的使用可能會導致肺功能下降(減少 [FEV ₁])。
• 吸入胰島素禁用於患有慢性肺病（如哮喘和慢性阻塞性肺病）的患者，不推薦吸煙或最近戒菸的患者使用。
• 在開始吸入胰島素治療之前和之後，所有使用者都需要進行肺活量測定(FEV ₁ )以識別潛在的肺部疾病。

併用注射療法(Combination Injectable Therapy)

• 如果基礎胰島素已滴定至可接受的空腹血糖值（或劑量 >0.5 unit/kg/day且需要其他治療）且 A1C 仍高於目標，則考慮推進併用注射治療（Fig 9-4）。這種方法可以使用添加到基礎胰島素或多劑量胰島素中的 GLP-1 RA。
• 與強化胰島素方式相比，基礎胰島素和 GLP-1 RA 的組合顯示有效的降糖作用，並且體重增加和低血糖更少。DUAL VIII 隨機對照研究證明，與單獨添加基礎胰島素相比，GLP-1 RA 併用胰島素治療的血糖治療效果更持久。
• 在特定個體中，複雜的胰島素治療也可以經由GLP-1 RA-胰島素併用治療來簡化T2DM的治療方式。
• 有兩種不同的每日一次、固定的雙重組合產品，包含基礎胰島素加 GLP-1 RA： 

insulin glargine + lixisenatide (iGlarLixi) 及

insulin degludec plus liraglutide (IDegLira)

胰島素治療的強化可以通過在基礎胰島素基礎上增加餐時胰島素的劑量來完成。從一天中最大餐的單次膳食劑量開始既簡單又有效，必要時可以推進到多次膳食劑量的方式。或者，對於需要額外餐食覆蓋的基礎胰島素患者，該方式可以轉換為兩劑預混胰島素。每種方法都有優點和缺點。例如，基礎/膳食方式為飲食不規律的人提供了更大的靈活性。另一方面，兩劑預混胰島素是一種在一天內傳播胰島素的簡單、方便的方法。此外，單獨、自混合或作為預混合 NPH/Regular (70/30) 製劑的人胰島素是胰島素類似物的低成本替代品。

開始併用注射治療時，應維持Metformin治療，而SU和 DPP-4i通常應停藥或停用。

對於血糖控制不佳的患者，尤其是需要大劑量胰島素時，輔助使用TZD或 SGLT2i，可能有助於改善血糖控制並減少所需的胰島素用量。但需考慮潛在的副作用。一旦開始基礎/推注胰島素方式，劑量調整很重要，根據血糖值和對每種製劑的藥效學特徵的了解（亦稱為模式控制或模式管理）對進餐時間和基礎胰島素進行調整。隨著 T2DM患者年齡的增長，由於自我管理能力下降，可能有必要簡化複雜的胰島素治療方式。

2022 年 ADA 指引更新，參考Fig 9-3

更新的變化概述如下：

1. 治療流程圖的標題和目的。鑑於心血管結局研究對理解 T2DM的管理以及不同社會提出的不同指南和治療流程產生的重大影響，確定Fig 9-3的目的很重要，認識到沒有一種治療流程可以涵蓋所有情況或目標。本指南的目的是支持實現血糖目標以減少長期併發症，強調支持以患者為中心的目標的治療方面。因此，該治療流程的範圍被定義為“成人 T2DM的藥物治療”。為實現這一目標，應評估血糖狀態，定期調整治療（例如，如果穩定，至少每年兩次，如果沒有達到目標，則更頻繁）以實現以患者為中心的治療目標並避免治療惰性。
2. 初始治療。傳統上，治療高血糖的一線療法是Metformin和綜合生活方式。認識到 T2DM患者的多種治療目標和合併症，Metformin的替代初始治療方法是可以接受的，這取決於合併症、以患者為中心的治療因素以及血糖和合併症管理需求。
3. + ASCVD/高心血管風險指標。請參閱指引第 10 節“心血管疾病和風險管理” 。該途徑已被簡化，以突顯證據支持降低心血管風險和血糖管理的療法，優先針對該人群使用 GLP-1 RA 和 SGLT2。
4. +心衰竭。該流程突顯出 SGLT2i可改善 T2DM和現有 HF 患者心血管結局的新證據。
5. +慢性腎病。該流程已根據腎臟和心血管結局研究中研究的人群進行了更新，並在需要進一步強化時指定了建議（例如，對於使用 SGLT2i的患者，考慮併用 GLP-1 RA，反之亦然）。
6. 併用原則。先前的治療流程已顯示治​​療的依序添加。認識到根據個人的需求和併用症定制治療方式的重要性，在Fig 9-3 強調了納入原則，並非所有的強化治療都會導致連續的附加治療，但在某些情況下，它可能涉及轉換治療或停止當前治療以適應治療變化。例如，考慮到重疊機制，當從 DPP-4i強化為 GLP-1 RA 時，建議停用 DPP-4i。此外，當在治療方式中引入心臟保護劑（例如，SGLT2、GLP-1 RA）時，可能需要根據基線 A1C 狀態，停止目前的治療以盡量減少低血糖。
7. 治療強化。對於 A1C 仍高於目標的高風險或已確診的 ASCVD、CKD 或 HF 患者，應根據合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求，進一步強化治療。
8. 功效。在考慮其他以患者為中心的因素（例如，特別注意減少低血糖、減少體重增加和促進體重減輕，以及可及性/成本）的同時，應考慮提供足夠功效以實現和維持血糖目標（表9-2）的藥物。
9. 盡量減少低血糖。優選無或較低之低血糖固有風險的藥物，並按指示加入其他藥物。
10. 盡量減少體重增加/促進減肥。優選具有良好減肥功效的藥物，並按指示加入其他藥物。
11. 可及性/成本考慮。藥物通路之可及性和成本是普遍考慮的因素。

Reference:

1. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022
2. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701
3. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.
4. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function | FDA
5. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al.; PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet 2019;394:39–50
6. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907
7. Porcellati F, Lucidi P, Cioli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glargine given in the evening as compared with in the morning in type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:503–512
8. Wang Z, Hedrington MS, Gogitidze Joy N, et al. Dose-response effects of insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1555–1560
9. Cowart K. Overbasalization: addressing hesitancy in treatment intensification beyond basal insulin. Clin Diabetes 2020;38:304–310

第二型糖尿病的藥物治療-2022 ADA糖尿病治療指引

T2DM糖尿病的藥物治療

2022年ADA糖尿病治療指引強調治療的結合，而不是依順序附加，因此可能需要調整當前的治療。治療方式應根據合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求量身定制。

初始治療

• 一線治療取決於合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求，通常包括Metformin和全面的生活方式改變。
• 在初始診斷出T2DM，開始藥物治療時，許多患者可以使用Metformin單藥(除非有禁忌症)，並結合生活方式的改變。
• 在特殊情況下可以考慮額外和/或替代藥物，例如已確定心血管或腎臟併發症風險的患者。
• Metformin有效且安全，價格低廉，並可降低心血管事件和死亡的風險。
• Metformin有每日兩次的速釋劑型或每日一次的長效劑型。
• 與SU(sulfonylureas)藥物相比，Metformin作為一線治療對 A1C、體重和心血管死亡率具有有益影響；其他口服藥物作為 T2DM初始治療的系統數據很少。
• Metformin的主要副作用是由於腹脹、腹部不適和腹瀉引起的胃腸道不耐受；這些可以通過逐漸劑量滴定來減輕。
• 由於過量或急性腎功能衰竭與乳酸性酸中毒有關。但現在已知這種併發症的發生非常罕見。
• eGFR ≥30 mL/min/1.73 m 2患者可以安全使用Metformin。參考 FDA 2021修改。
• 建議定期測試維生素 B12：一項隨機研究證實了先前的觀察結果，即Metformin的使用與維生素 B12 缺乏和神經病變症狀的惡化有關。這與DPPOS的報告一致，該報告建議定期測試維生素 B12 。
• 對Metformin有禁忌症或不耐受的患者，初始治療應基於患者因素；考慮Fig 9-3中描述的另一類藥物。
• 當 A1C 高於血糖目標值 ≥ 1.5%時，許多患者將需要雙重併用治療以達到其目標A1C 值。（參考第6節“血糖目標值” 了解適當的目標值）
• 對於血糖值 ≥ 300 mg/dL 或 A1C >10% 或患者有高血糖症狀（即多尿，多渴症，體重減輕）的患者，通常的做法是開始胰島素治療。
• 隨著葡萄糖毒性的消退，通常可以簡化治療方式和/或改用非胰島素藥物。然而，有證據指出，與 T2DM相關的高血糖控制不良的患者也可以使用SU類藥物進行有效治療。

Fig 9-3  成人T2DM高血糖的藥物治療

T2DM高血糖的藥物治療流程說明 (Fig 9-3)

治療T2DM患者的高血糖時，先辨認患者是否具有ASCVD, HF, CKD的風險，然後依此風險選擇個別化的治療藥物。

•  具有ASCVD, HF, CKD的風險：不需考慮A1C或已經使用Metformin,直接選用針對減少風險的降糖藥物。分述如下：
• ASCVD高風險，以下兩者CVD有益之藥物任一：GLP-1 RA或SGLT2i
• 心衰竭：選用SGLT2i
• CKD：
• CKD + 蛋白尿(≧200 mg)：選用SGLT2i，若無法使用SGLT2i，則改用GLP-1 RA
• CKD 但無蛋白尿(eGFR<60 mL/min/1.73m²)：選用GLP-1 RA或SGLT2i

註：ASCVD風險指標包括糖尿病病程、肥胖/超重、高血壓、血脂異常、吸煙、早發冠心病家族史、慢性腎病和蛋白尿的存在。

• 不具有ASCVD, HF, CKD的風險，依下列狀況選擇適當藥物：
• 盡量減少低血糖：優選無或較低之低血糖固有風險的藥物:DPP-4i, GLP-1 RA, SGLT2i, TZD。使用SU或基礎胰島素者，選擇低血糖風險之藥物。
• 減少體重增加/促進體重減輕：

體重減輕：優選GLP-1 RA 或SGLT2-i。使用GLP-1 RA者, 合併藥物選擇SGLT2i,反之亦然。如無法使用GLP-1 RA考慮DPP-4i

• 使用低費用之學名藥：

某些胰島素可選擇較低價格，亦可考慮SU或TZD。

併用療法(Combination Therapy)

• T2DM是一種進行性疾病，單藥治療通常只能維持血糖目標值幾年，之後就需要併用治療。傳統的建議是在Metformin中逐步添加藥物以將 A1C 維持在目標值。這樣做的好處是可以清楚地評估新藥的正面和負面影響，並減少潛在的副作用和費用。
• 目前研究支持初始併用治療可以更快地達到血糖目標，隨後併用治療可以延長血糖效應的持久性。
• VERIFY研究指出，初始併用治療優於依序逐漸添加藥物。在 VERIFY 研究中，接受Metformin + DPP-4i 初始組合，與單獨使用Metformin和在Metformin後依次加入Vidagliptin相較之下，其血糖控制下降較慢。這些結果尚未推廣到Vidagliptin以外的口服藥物，但它們指出，更強化的早期治療有一些好處。
• 對於 A1C 值高於目標值 1.5-2.0% 的患者，應考慮初始併用治療。
• 結合高血糖療效療法或降低心血管/腎臟風險的療法（例如，GLP-1 RA、SGLT2）可以停用當前的治療方式，特別是可能增加低血糖風險的藥物。因此，治療強化可能非遵循純粹的順序添加治療，而是反映了與以患者為中心的治療目標相一致的方式定制。(Fig 9-3 )。
• 建議：對未達到治療目標的患者，不應延遲給予強化治療。(Fig 9-4)
• 在有關治療強化的討論中，共同決策很重要。添加到初始治療中的藥物選擇基於患者的臨床特徵及其偏好。重要的臨床特徵包括存在已確定的 ASCVD 或高 ASCVD 風險指標、HF、CKD、其他併用症和特定藥物不良反應的風險，以及安全性、耐受性和成本。一項大型綜合分析指出，在Metformin初始治療中加入每類新的非胰島素藥物通常可使 A1C 降低約 0.7-1.0%。(Fig 9-3和表 9.2 )

表 9.2 糖尿病的治療藥物

• 對於已確診的 ASCVD 或有高 ASCVD 風險指標的患者（例如 ≥55歲的冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄>50% 或左心室肥厚的患者）、HF或CKD：SGLT2或GLP -1 RA已證實對 CVD 有益。
• 推薦：不需考慮A1C或已經使用Metformin，上述患者可給予SGLT2i或GLP -1 RA（Fig 9-3）。
• 對於沒有確診 ASCVD、ASCVD 高風險指標、HF 或 CKD 的患者，選擇添加到Metformin的第二種藥物，目前尚未得到證據的指引。
• 藥物選擇基於療效、避免副作用（特別是低血糖和體重增加）、成本和患者偏好。
• 最近的一項系統評價和大型綜合分析指出，Metformin的治療中加入胰島素和特定的 GLP-1 RA可以最大程度地降低 A1C 值。
• 在所有情況下，都需要不斷審查治療方式的療效、副作用和患者負擔。在某些情況下，患者需要減少或停藥。造成這種情況的常見原因包括無效、無法忍受的副作用、費用或血糖目標的變化。
• 在老年人中，經常需要注注意血糖目標的變化和治療降級。

胰島素的使用

• 將基礎胰島素（Human NPH 或一種長效胰島素類似物）添加到口服藥物治療，是有效的方式。最近的證據支持 GLP-1 RA 在未達到血糖目標的患者中的效用。
• 大多數 GLP-1 RA 是可注射的，但Semaglutide的口服製劑現已上市。在比較需要進一步降低血糖的患者中添加注射用 GLP-1 RA 或胰島素的研究中，注射用 GLP-1 RA 的血糖功效與基礎胰島素相似或更高。在這些研究中，與胰島素相比，GLP-1 RA 的低血糖風險和對體重的有益影響較低，但胃腸道副作用更大。因此，研究結果支持 GLP-1 RA 是需要注射療法以控制血糖的患者的首選治療方式（Fig 9-4）。
• 在強化胰島素治療的患者中，與單獨使用胰島素強化治療相比，GLP-1 RA 併用治療已被證明具有更高的血糖治療效果和持久性。然而，成本和耐受性問題是 GLP-1 RA 使用中的重要考慮因素。

心血管結果研究 (Cardiovascular Outcomes Trials, CVOTs)

現在有多項大型隨機對照研究報告稱，使用 SGLT2或 GLP-1 RA 治療的 T2DM患者的心血管事件在統計學上顯著減少。心血管結局研究中，很多受試者的 A1C ≥ 6.5%，超過 70% 的受試者在基線時服用Metformin。因此，這些結果在臨床應用提供優先將這些藥物用於患有 T2DM和已確診的 ASCVD 或具有高 ASCVD 風險指標的患者。對於這些患者，推薦併用一種已被證明對心血管疾病有益的 SGLT2i和/或 GLP-1 RA。(表 9-2、Fig 9-3)

新出現的數據指出，使用這兩類藥物將提供額外的心血管和腎臟結果益處；因此，可以考慮使用 SGLT2和 GLP-1 RA 進行併用治療，以提供與這些藥物類別相關的互補結果益處 。在心血管結局研究中，Empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、Liraglutide、Semaglutide 和 Dulaglutide 都對 CKD 指數有有益影響，而專門的腎臟結局研究證明了特定 SGLT2i的益處。

胰島素治療 (參考Fig 9-4 T2DM之加強注射治療)

基礎胰島素(Basal Insulin)

1. 如需要注射胰島素, 以降低A1C，大多數患者在使用胰島素之前，可先考慮GLP-1 RA。
2. 如A1C仍超過目標值，則加上基礎胰島素。
3. 加上基礎胰島素類似物(Analog), 或睡前NPH胰島素，其方法為：
4. 起始：10 U qd, 或 0.1-0.2 U/kg qd
5. 滴定：
6. 設定空腹血糖FPG目標值
7. 選用實證流程，例如，每3天增加2單位，直到達成FPG目標值或低血糖
8. 如無原因之低血糖，則減少10－20％的劑量。
9. 評估基礎NPH胰島素劑量是否足夠

以臨床徵兆評估是否過度基礎化，需要輔助治療（例：基礎劑量超過 0.5 U/kg/day, 睡前與晨間或餐後血糖差距，無自覺之低血糖，變化甚大）

• 如A1C仍超過目標值，考慮以下兩種方式：
• 給予GLP-1 RA：先前未使用GLP-1 RA，此時加入。使用時，評估當時血糖值，將胰島素減量。
• 加入餐食胰島素(Prandial Insulin)：最大餐及最大餐後血糖(PPG)差異時給予一次劑量，餐食胰島素可以單用或與NPH混合使用。劑量如下：
• 起始：每天4單位，或基礎胰島素劑量的10％。如A1C <8%, 建議每天減少4單位，或基礎胰島素劑量的10％
• 滴定：每週兩次增加1－2單位，或10－15％。如無原因之低血糖，則減少10－20％的劑量。
• 如A1C仍超過目標值，考慮以下三種方式：
• 階梯式逐增餐食胰島素，即額外增加2次然後3次注射。然後繼續於每餐給予完全的基礎峰型劑量(full basal-bolus) ，即，每餐給予基礎胰島素加上餐食胰島素。
• 考慮給予自混/分開注射胰島素(self-mixed/split regimen)：分別調整NPH及短效/速效胰島素劑量。
• 起始：

NPH總劑量＝目前NPH劑量之80％

2/3在早餐前給予，1/3於晚餐前給予。

每次注射時，另加4單位短效/速效胰島素，或減量後NPH劑量之10%

• 滴定：依各人情況調整
• 考慮給予預混胰島素，每天兩次：
• 通常是一單位預混胰島素轉換一單位之NPH總劑量，但仍需依各人需要調整
• 滴定：依各人情況調整

糖尿病藥物治療策略：(Fig 9-4)

1. 出現高血糖症狀嚴重，A1C>10%, 血糖值≧ 300mg/dL, 有分解代謝特徵（體重減輕、高甘油三酯血症、酮症），或疑似第一型糖尿病時，應考慮注射胰島素。
2. 選擇GLP-1 RA時，考慮：病人最佳需求，降低A1C, 體重減輕效果，或注射頻率。如是CVD, 考慮有益於CVD的GLP-1 RA，口服或注射。
3. GLP-1 RA與基礎胰島素併用時，考慮選用固定比率合併的注射藥物。(iDegLira或 iGlarLixi)
4. 考慮將傍晚的NPH換成基礎的類似劑(Analog)，如果患者發生低血糖，及/或經常忘記注射傍晚劑量時， 最好改為早上注射的長效型胰島素。
5. 如果NPH外，另加注射餐時胰島素時，建議初始用自混或預混胰島素，可以減少注射次數。

補充說明：

• 單獨使用基礎胰島素是最方便的初始胰島素治療方式，可以添加到Metformin和其他口服藥物中。起始劑量可根據體重（0.1-0.2 單位/公斤/天）和高血糖程度估算，並根據需要在數天至數週內進行個體化滴定。
• 基礎胰島素的主要作用是抑制肝臟葡萄糖的產生並限制夜間和兩餐之間的高血糖。可以使用Human Insulin或長效胰島素類似物(insulin analog)控制空腹血糖。在臨床研究中，與 NPH 胰島素相比，長效基礎類似物（U-100 glargine or detemir）已被證明可降低症狀性和夜間低血糖的風險。儘管這些優勢是微不足道的，可能不會持續存在。與口服藥物併用使用時，長效基礎類似物(U-300 glargine or degludec）與U-100 glargine相比可降低低血糖風險。
• 臨床醫師應該意識到胰島素治療過度基礎化的可能性。
• 可能提示過度基礎化評估的臨床指數，包括：基礎劑量大於 0.5 單位/kg、睡前或餐後血糖差異高(例如，睡前-早晨血糖差異 ≥50 mg/dL)、低血糖(有意識或無意識)，高變異性。過度基礎化的指數應促使重新評估以進一步個性化治療。
• 對於許多 T2DM患者（例如，A1C 目標寬鬆、低血糖發生率低、胰島素抵抗突出以及有成本問題的人），HumanInsulin（NPH 和Regular Insulin）可能是合適的治療選擇。

餐食胰島素(Prandial Insulin)

• 除了基礎胰島素外，許多 T2DM患者還需要在餐前注射胰島素以達到血糖目標。在最大的一餐或餐後偏移最大的一餐中，4 單位的劑量或基礎胰島素量的 10% 是開始治療的安全估計。然後可以根據個人需要，加強餐時胰島素方式（Fig 9-4）。
• T2DM患者通常比 1 型糖尿病患者更具有胰島素抵抗性，需要更高的日劑量（大約1 單位/公斤），並且低血糖發生率更低。滴定可以基於居家血糖監測或 A1C。
• 隨著餐時胰島素劑量的顯著增加，尤其是晚餐時，應考慮減少基礎胰島素。
• T2DM患者中比較速效胰島素類似物與Human Regular Insulin的大型綜合分析顯示， A1C或低血糖，並無顯著差異。

濃縮胰島素(Concentrated Insulins)

• 根據定義，U-500 regular insulin的濃度是 U-100 regular insulin 的五倍。
• U-500 常規胰島素(Regular Insulin)具有獨特的藥動力學特性，起效延遲，作用持續時間更長，更像中效 (NPH) 胰島素，可以每天注射兩次或三次。
• U-300 glargine和 U-200 degludec 的濃度分別是其 U-100 製劑的三倍和兩倍，並且可以每體積使用更高劑量的基礎胰島素給藥。U-300glargine的作用持續時間比 U-100 glargine長，但每單位給藥的療效略低。
• FDA 批准了一種速效胰島素Lispro, U-200 (200 units/mL) 及 insulin Lispro-aabc (U-200)濃縮製劑。這些濃縮製劑對於個人注射可能更方便和舒適，並且可以提高需要大劑量胰島素的胰島素阻抗患者的依從性。雖然 U-500 普通胰島素有預裝筆和小瓶兩種形式，但其他濃縮胰島素僅在預裝筆中提供，以減少劑量錯誤的風險。

吸入型胰島素(Inhaled Insulin)

• 吸入式胰島素可用作速效胰島素；對1型糖尿病(T1DM)的研究指出其藥動力學快速。一項初步研究發現，與注射速效胰島素相比，根據餐後血糖值，補充吸入胰島素的劑量可以改善血糖控制，而不會導致額外的低血糖或體重增加，但仍需要更大規模研究的結果來證實。
• 吸入胰島素的使用可能會導致肺功能下降(減少 [FEV ₁])。
• 吸入胰島素禁用於患有慢性肺病（如哮喘和慢性阻塞性肺病）的患者，不推薦吸煙或最近戒菸的患者使用。
• 在開始吸入胰島素治療之前和之後，所有使用者都需要進行肺活量測定(FEV ₁ )以識別潛在的肺部疾病。

併用注射療法(Combination Injectable Therapy)

• 如果基礎胰島素已滴定至可接受的空腹血糖值（或劑量 >0.5 unit/kg/day且需要其他治療）且 A1C 仍高於目標，則考慮推進併用注射治療（Fig 9-4）。這種方法可以使用添加到基礎胰島素或多劑量胰島素中的 GLP-1 RA。
• 與強化胰島素方式相比，基礎胰島素和 GLP-1 RA 的組合顯示有效的降糖作用，並且體重增加和低血糖更少。DUAL VIII 隨機對照研究證明，與單獨添加基礎胰島素相比，GLP-1 RA 併用胰島素治療的血糖治療效果更持久。
• 在特定個體中，複雜的胰島素治療也可以經由GLP-1 RA-胰島素併用治療來簡化T2DM的治療方式。
• 有兩種不同的每日一次、固定的雙重組合產品，包含基礎胰島素加 GLP-1 RA： 

insulin glargine + lixisenatide (iGlarLixi) 及

insulin degludec plus liraglutide (IDegLira)

胰島素治療的強化可以通過在基礎胰島素基礎上增加餐時胰島素的劑量來完成。從一天中最大餐的單次膳食劑量開始既簡單又有效，必要時可以推進到多次膳食劑量的方式。或者，對於需要額外餐食覆蓋的基礎胰島素患者，該方式可以轉換為兩劑預混胰島素。每種方法都有優點和缺點。例如，基礎/膳食方式為飲食不規律的人提供了更大的靈活性。另一方面，兩劑預混胰島素是一種在一天內傳播胰島素的簡單、方便的方法。此外，單獨、自混合或作為預混合 NPH/Regular (70/30) 製劑的人胰島素是胰島素類似物的低成本替代品。

開始併用注射治療時，應維持Metformin治療，而SU和 DPP-4i通常應停藥或停用。

對於血糖控制不佳的患者，尤其是需要大劑量胰島素時，輔助使用TZD或 SGLT2i，可能有助於改善血糖控制並減少所需的胰島素用量。但需考慮潛在的副作用。一旦開始基礎/推注胰島素方式，劑量調整很重要，根據血糖值和對每種製劑的藥效學特徵的了解（亦稱為模式控制或模式管理）對進餐時間和基礎胰島素進行調整。隨著 T2DM患者年齡的增長，由於自我管理能力下降，可能有必要簡化複雜的胰島素治療方式。

2022 年 ADA 指引更新，參考Fig 9-3

更新的變化概述如下：

1. 治療流程圖的標題和目的。鑑於心血管結局研究對理解 T2DM的管理以及不同社會提出的不同指南和治療流程產生的重大影響，確定Fig 9-3的目的很重要，認識到沒有一種治療流程可以涵蓋所有情況或目標。本指南的目的是支持實現血糖目標以減少長期併發症，強調支持以患者為中心的目標的治療方面。因此，該治療流程的範圍被定義為“成人 T2DM的藥物治療”。為實現這一目標，應評估血糖狀態，定期調整治療（例如，如果穩定，至少每年兩次，如果沒有達到目標，則更頻繁）以實現以患者為中心的治療目標並避免治療惰性。
2. 初始治療。傳統上，治療高血糖的一線療法是Metformin和綜合生活方式。認識到 T2DM患者的多種治療目標和合併症，Metformin的替代初始治療方法是可以接受的，這取決於合併症、以患者為中心的治療因素以及血糖和合併症管理需求。
3. + ASCVD/高心血管風險指標。請參閱指引第 10 節“心血管疾病和風險管理” 。該途徑已被簡化，以突顯證據支持降低心血管風險和血糖管理的療法，優先針對該人群使用 GLP-1 RA 和 SGLT2。
4. +心衰竭。該流程突顯出 SGLT2i可改善 T2DM和現有 HF 患者心血管結局的新證據。
5. +慢性腎病。該流程已根據腎臟和心血管結局研究中研究的人群進行了更新，並在需要進一步強化時指定了建議（例如，對於使用 SGLT2i的患者，考慮併用 GLP-1 RA，反之亦然）。
6. 併用原則。先前的治療流程已顯示治​​療的依序添加。認識到根據個人的需求和併用症定制治療方式的重要性，在Fig 9-3 強調了納入原則，並非所有的強化治療都會導致連續的附加治療，但在某些情況下，它可能涉及轉換治療或停止當前治療以適應治療變化。例如，考慮到重疊機制，當從 DPP-4i強化為 GLP-1 RA 時，建議停用 DPP-4i。此外，當在治療方式中引入心臟保護劑（例如，SGLT2、GLP-1 RA）時，可能需要根據基線 A1C 狀態，停止目前的治療以盡量減少低血糖。
7. 治療強化。對於 A1C 仍高於目標的高風險或已確診的 ASCVD、CKD 或 HF 患者，應根據合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求，進一步強化治療。
8. 功效。在考慮其他以患者為中心的因素（例如，特別注意減少低血糖、減少體重增加和促進體重減輕，以及可及性/成本）的同時，應考慮提供足夠功效以實現和維持血糖目標（表9-2）的藥物。
9. 盡量減少低血糖。優選無或較低之低血糖固有風險的藥物，並按指示加入其他藥物。
10. 盡量減少體重增加/促進減肥。優選具有良好減肥功效的藥物，並按指示加入其他藥物。
11. 可及性/成本考慮。藥物通路之可及性和成本是普遍考慮的因素。

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第二型糖尿病的藥物治療-2022 下載

Reference:

1. Standards of Medical Care in Diabetes 2022. American Diabetes Association. Volume 45, Issue Supplement_1 January 2022
2. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022
3. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701
4. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.
5. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function | FDA
6. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al.; PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet 2019;394:39–50
7. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907
8. Porcellati F, Lucidi P, Cioli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glargine given in the evening as compared with in the morning in type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:503–512
9. Wang Z, Hedrington MS, Gogitidze Joy N, et al. Dose-response effects of insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1555–1560
10. Cowart K. Overbasalization: addressing hesitancy in treatment intensification beyond basal insulin. Clin Diabetes 2020;38:304–310

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SGLT2I和 GLP-1 RA：適應症更新

Mechanism of GLP-1 antagonist on cardiovascular effects. Can J Diabetes 44 (2020) 93-102

SGLT2I和 GLP-1A：適應症更新 June 30, 2021 Lancet

SGLT2抑製劑(SGLT2i) 和GLP-1受體活化劑(GLP-1A)的更新適應症：

1. SGLT2i是口服藥物，而 GLP-1A是注射劑。semaglutide是第一種可用的 GLP-1i口服劑。
2. SGLT2i和 GLP-1A用於T2DM作為降血糖治療，另具有減輕體重和降低血壓的額外好處。
3. 心血管結局試驗的數據強調，這些藥物可以保護已確診的動脈粥樣硬化性之心血管疾病患者免受主要心血管疾病的侵害，降低因心衰竭入院的風險，並降低心血管和死亡率。
4. 當用於降血糖時，SGLT2i在eGFR >60 ml/min/1.73 m2時降血糖效果最好。具有糖尿病酮症酸中毒(DKA)風險的情況下，應避免使用。
5. 無論血糖控制如何，這些藥物目前是心腎疾的二線，甚至一線之降糖治療。
6. GLP-1A應考慮用於高危險或已患有心血管疾病的患者。SGLT2i則使用在EF較低之心衰竭或慢性腎病（無是否有共伴已確診的心血管疾病）。
7. 即使沒有T2DM，這些藥物對一系列其他臨床適應症也有數據證實的益處，包括 GLP-1A在肥胖和超重，與體重相關的合併症。
8. SGLT2i禁用於懷孕（動物研究中的生殖毒性）和母乳喂養（僅來自少數動物研究的數據）。GLP-1A禁用於妊娠和哺乳期（僅基於少數動物研究）以及第二型多發性內分泌腫瘤或甲狀腺髓樣癌的個人或家族史。
9. 開始使用 semaglutide (GLP-1A)之前，應先檢查是否有視網膜病變。
10. SGLT2I和 GLP-1A在不同人群中對心腎的益處，及SGLT2I和 GLP-1A同時併用治療的效果仍持續研究中。

Ref:

SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists: established and emerging indications.

Lancet June 30, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00536-

心衰竭治療的新進展

心衰竭（Heart Failure,HF）的定義：心衰竭是一種臨床症候群（syndrome）乃由於心臟結構或功能性異常，以致心輸出量↓和/或心內壓力↑，血液無法有效由心臟打出，以供應全身組織器官新陳代謝所需，最後出現心衰竭的症狀與表徵。

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心衰竭的症狀

-呼吸困難、運動氣促（Dyspnea on exercise,DOE）、持續咳嗽+/-帶血絲或泡沫痰液

-右上腹脹痛、食慾不振、疲倦、噁心

-下肢水腫、體重增加~

-陣發性夜間呼吸困難（Paroxysmal nocturnal dyspnea）

-端坐呼吸（Orthopnea）：乃嚴重心衰竭的症狀，平躺會喘，必需坐起來才能緩解～

-潮式呼吸又稱陳氏呼吸（Cheyne-Stokes respiration） ：在嚴重心臟衰竭病人身上，會發生一種呼吸暫停與快速呼吸交替進行的呼吸型態。

依左右心衰竭各有不同的表徵：

1.左心衰竭的表徵

a.心輸出量下降:蒼白、心搏過速、夜尿、水腫、全身疲倦

b.肺微血管壓力上升:活動時呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發性呼吸困難

c.肺部囉音或爆裂音；心臟奔馬音、肺水腫、肋膜積液和發紺。

2.右心衰竭的表徵

a.下肢靜脈回流下降(早期徵象):造成四肢冰冷、發紺、周邊水腫

b.上腔靜脈回流下降:頸靜脈怒張

c.下腔靜脈回流下降:肝門脈高壓→肝臟充血腫大、周邊水腫、腹水和肝腫大

造成心臟衰竭的常見原因包括：

1.冠狀動脈疾病（包含曾有心肌梗塞）

2.高血壓

3.心房顫動

4.瓣膜性心臟病（Valvular heart disease）

5.先天/後天的心肌病變

由於上述原因造成心臟結構或功能的改變，進而造成心臟衰竭。

心臟衰竭的階段分期（ACC/AHA Stages of HF）：

A期：具產生心衰竭風險（高血壓、糖尿病、冠心症、酒精濫用、風濕性及心肌病變家族史等），但尚未出現心結構異常

B期：心臟開始出現結構性異常（左心室肥大、擴張，收縮力減退、瓣膜疾病、心肌梗塞等），但尚未出現臨床症狀。

C期：除心臟結構異常並有臨床心衰竭症狀，但經藥物治療後症狀可改善

D期：病患需要住院接受一系列持續專業治療來維持心臟正常收縮，包括：持續性注射升壓素、機械性體外循環支持、心臟移植或進入緩和醫療照護。

心臟衰竭的臨床分級：

一、NYHA （紐約心臟醫學會）功能性分級（用於非AMl之心臟病）根據誘發心衰竭症狀的活動強度將心臟功能的受損狀況分為四級

Ⅰ級：日常活動量不受限制

一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛

Ⅱ級：體力活動輕度受限制休息時無自覺症狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛

Ⅲ級：體力活動明顯受限制休息時無症狀，但小於一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛

Ⅳ級：不動也困難不能從事任何體力活動，休息狀態下也會出現心衰症狀如呼吸困難

口訣：一無二輕三明顯，四級不動也困難

二、Killip分級

（專門用於急性心肌梗塞）

I 級：肺部無溼囉音，無心衰

Ⅱ級：肺部溼囉音<1/2肺野，有左心衰竭

Ⅲ級：肺部溼囉音>1/2（急性肺水腫）

Ⅳ級：心源性休克（收縮壓小於90mmHg）

*口訣：一無二囉半，三腫四休克

心臟衰竭有兩大類：

一、低左心室收縮分率心臟衰竭( HF with reduced ejection fraction ,HFrEF)，左心室射出率（Ejection fraction,EF ) ≤ 40%，多見於年紀較輕、心肌缺血或有先天或遺傳的心肌病變

二、正常左心室收縮分率心臟衰竭( HF with preserved ejection fraction, HFpEF) ，EF > 40%。多見於老人、女性、過度肥胖及有多重共病者（Multiple co-morbidities ）例如：同時有高血壓、糖尿病或慢性腎臟病等

兩者的病理機轉不同，對藥物治療反應與預後亦不相同。疾病嚴重程度通常以運動耐受力下降多寡來分級，心臟衰竭並不等同於心肌梗塞（部份心肌壞死）或心跳停止（所有血流皆停止）。其他可能和心臟衰竭有類似症狀的疾病包括：過度肥胖、腎臟問題、肝臟問題、貧血、甲狀腺疾病等

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心衰竭的診斷與檢查

1.除了病史、症狀及基本身體檢查之外，還包括：心電圖、胸部X光、基本的血液、尿液、生化檢驗及血清特殊心臟生物標記，如：BNP (brain natriuretic peptide ，腦排鈉利尿胜肽）及NT-proBNP（氨基末端腦鈉肽前驅物，可供心衰竭之篩檢及與慢性肺病作鑑別診斷，例如：BNP<100ng/L或NT-proBNP<400ng/L，心衰可能性很小，其陰性預測值為90%，幾乎可排除心臟問題

2.經皮冠狀動脈攝影檢查

3.”心臟超音波”為必備之診斷及追蹤評估的工具

4.其他特殊檢查則依導致心衰竭個別原因實施，例如：經皮冠狀動脈心導管攝影檢查之於缺血性心臟病之患者。

5.ACC/2021專家共識決策路徑建議：重複心臟超音波檢查，應僅在臨床狀態有變化或出現其他高風險徵象的情況下才考慮實施。檢測BNP或NT-proBNP可作為：風險評估、HF專家的轉介或其他進一步影像學檢查需求的決策。 使用ARNI療法可能會增加BNP數值，但不影響NT-proBNP的檢測值。當利尿劑治療量已達極量而症狀仍然持續，腎功能惡化並嘗試使用更高劑量的藥物（包括利尿劑）或多次住院治療之代償不良患者，則應考慮施行右心導管檢查

心衰竭的治療

目標：

1.改善心臟功能

2.促進生活品質

2.減少住院

3.降低死亡率

心衰竭治療的急迫性與困境

1.高死亡率，HF五年死亡率達52％

2.住院日長（～20天）且再住院率高（32%）

3.症狀持續，91％HF病人有症狀或失能

4.無法達成最佳的治療劑量與效果：

（1）僅39％HF病人能依心衰竭治療指引，用到2種藥物合併療法

（2）僅24%的病人能達到大於50%RAASi類藥物的治療目標劑量

（3）31%的病人在最初第一年內易發生低血壓

（4）11%的病人治療中出現高血鉀症

HFrEF和HFpEF的治療有所不同，須按照患者的狀況給予合適的治療

HFrEF的治療總覽

1.Class I：有三類實證基礎治療藥物：ACEI/ARB/ARNi、Beta-Blocker及MRA(醛固酮受體拮抗劑)

2. 對於新診斷的C期HFrEF患者，使用β-受體阻斷劑與下列三者：血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）/血管緊張素受體-中性溶酶抑製劑（ARNi） ，任一組合均可當第一線用藥，且每種藥物應調整至最大可耐受劑量或達到目標劑量，才能發揮療效。當患者呈脫水狀態時，β-受體阻斷劑的起始耐受性較好；而患者呈充血狀態（水腫）時，則耐受性以為ACEI / ARB / ARNi為佳。

3.其他藥物選擇：If Channel抑制劑(Ivabradine)、毛地黃、利尿劑、血管舒張劑等

4.心衰竭經三種藥物治療，患者若有心室性心跳過速(VT)或心臟顫動(VF) 之情況，評估生活功能仍好且預期生命＞1年，可考慮植入式心臟去顫器(implantable defibrillators,ICD) +/- 心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy, CRT) 以減少猝死和死亡率

HFpEF的治療總覽

1.目前尚未有任何藥物治療，包括：ACEI/ARB、Beta-blocker或MRA能顯著降低HFpEF患者的死亡率

2.治療重點應放在症狀的緩解和生活品質的提升

3. 利尿劑仍然是基本治療藥物

4.應著重提升共病及併發症的治療能力

心衰竭的藥物治療

心衰竭以指引為導向藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）

茲分別介紹各種治療HFrEF的藥物如下：

(1) ACEI/ARB/ARNi

* 能夠減少HFrEF患者的morbidity和mortality。因此，在沒有禁忌症的狀況下，所有有症狀的HF患者都應該使用

* 無症狀的收縮功能異常患者也建議使用，能夠減少惡化與死亡

* 若患者無法耐受ACEi，可以考慮換成ARB (I)

* 若患者無法耐受MRA，且在使用beta blocker後仍然有症狀，可考慮使用ARNi

* 目前實證顯示當要使用血管緊張素拮抗劑（ARB）時，ARNi 亦可列入首選的藥劑。

* 在開始使用ACEI / ARB / ARNi或提高劑量後的1-2週內必須檢查腎功能和鉀。

（2）Beta-blocker

HFrEF患者，在「指引導向藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）」中僅建議下列三種乙型阻斷劑：carvedilol, metoprolol succinate, or bisoprolol

-在穩定有症狀的HF患者，除了ACEi/ARB外，可以再加上Beta-blocker，能夠減少HF患者的住院和死亡率

(3）MRAs (mineralcorticoid receptor antagonist)

* 包括Spironolactone和Eplerenone，為醛固酮（aldosterone）抑制劑

* 若患者經ACEi/ARB和Beta-blocker治療後，仍然有症狀，可再加上MRA來減少患者的住院和死亡

(4）ARNi (Angiotensin receptor neprilysin inhibitor)

如Entresto®(Sacubitril/Valsartan) 中文名：健安心

用法：每日最低起始劑量100mg，最大劑量400mg/天

優點：

* ARNi成份包含：ARB和neprilysin的抑制劑

* ARNi可以是首選藥物，但對於無法進行ARNi給藥的患者，仍建議使用ACEI / ARB。

* Neprilysin能夠分解Bradykinin、利尿鈉肽(NP)等胜肽，因此ARNi能夠提高循環中的利尿鈉肽，增加利尿、心肌放鬆、減少心肌再塑（remodeling），減少renin和aldosterone分泌等效果，而ARB的成份則能減少血管收縮、減少水分滯留、減少心肌肥大

* 若患者在給予ACEi、beta-blocker、MRA之後，仍然有症狀，可考慮將ACEi換成ARNi，以減少HFrEF患者的住院及死亡率

作用機轉

健安心Entresto®(Sacubitril/Valsartan)具2種成分2種作用：1.可經由前驅藥物 sacubitril 的活性代謝物 LBQ657 抑制中性溶酶( Neprilysin：中性肽鏈內切酶 ，NEP)，由於 LBQ657 抑制中性溶酶，可減少會被中性溶酶降解的胜肽，如BNP (brain natriuretic peptide ，腦排鈉利尿胜肽），相對則可提升BNP的血中濃度。正常生理情況下，當心肌過度作用和張力異常時，心室會產生 BNP來應對，BNP有排鈉利尿、血管擴張、拮抗 RAAS (腎素─血管收縮素─醛固酮系統 renin-angiotensin-aldosterone system)、拮抗交感神經的作用。 2.另可經由valsartan 選擇性阻斷 ARB typeII上的AT1接受器，抑制第二型血管張力素（A T II），並抑制仰賴第二型血管張力素的醛固酮釋放。

適應症

用於治療慢性心臟衰竭 ( 紐約心臟學會 [NYHA] 第II級～IV級) 且心室射出分率降低HFrEF (EF ≤40%)的患者，減少心血管死亡和心臟衰竭住院風險。

用法劑量

1.禁止與ACEI併用。如欲從原本使用的 ACEI 轉換為本品，兩種藥物之間須間隔 36小時的藥物排除期。

2. 建議起始劑量為每日兩次100毫克。依據患者耐受情況於2至4週後加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。

3. 目前未服用 ACEI 或ARB 的患者，或是之前使用低劑量前述藥物的患者，建議之起始劑量為每日兩次 50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。

4. 重度腎功能不全(eGFR<30mL/min/1.73m2) 患者之建議起始劑量，為每日兩次50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。

5. 輕度或中度腎功能不全患者，不需要調整起始劑量。

6. 中度肝功能不全(Child-Pugh B 級) 患者之建議起始劑量，為每日兩次50毫克。依據患者耐受情況，每2至4週加倍 本品劑量，達到每日兩次200毫克的目標維持劑量。

7. 輕度肝功能不全患者，不需要調整起始劑量。

8. 不建議重度肝功能不全患者使用此藥物。

（5）If Channel inhibitor

如：Ivabradine,商品名：康立來膜衣錠5毫克（Coralan film-coated tablets 5 mg）

作用機轉：是單純的降心跳製劑，具選擇性且專一性地抑制心臟的節律If 電流，If 電流可以控制竇房結內自發性舒張期去極化和調節心跳速率。對心臟的效果只限定於竇房結上，對心房內、房室間或心室內的傳導時間，或是心肌收縮、心室的再極化作用等都沒有影響。

適應症：

1.限符合下列所有條件之慢性心衰竭患者使用:

(1)依紐約心臟協會(NYHA)衰竭功能分級為第II級至第IV級。

(2)HFrEF且Ejection Fraction≦35%。

(3）對使用β-阻斷劑為禁忌症或使用最大可耐受劑量之β-阻斷劑已達4週(含)以上。但靜止狀態時的竇性心律仍≥70 次/分鐘，則可考慮使用ivabradine

2.每日使用二次，每次用量限不超過一粒。

（6）SGLT2抑制劑 (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor) (鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑)

適應症：

1.第二型糖尿病：a. 血糖控制：配合飲食和運動，以改善第二型糖尿病成人的血糖控制。b.預防心血管事件：用於具第二型糖尿病且已有心血管疾病(CVD)或多重心血管風險因子（MRF）的成人病人時，Forxiga可降低心衰竭住院的風險。

2.心衰竭：用於心衰竭(NYHA分類第II～IV級) 且心室射出分率降低(≦40%)的成人時，Dapagliflozin可降低心血管死亡和心衰竭住院的風險。

研究顯示Dapagliflozin,針對T2DM患者可降低心衰竭住院風險36％（Ref 1)

另Dapagliflozin用於治療已使用ACEi/ARB 的心衰竭（HFrEF）病人，可降低心血管死亡或心衰竭惡化26%（NNT21)及降低18％的心血管死亡（Ref 2)

（7）毛地黃（Digoxin）

若患者在經過ACEi/beta-blocker/MRA治療後，仍然有症狀存在，可以考慮加入digoxin，以減少住院率 (IIb)

(8）利尿劑

如Furosemide(Lasix）

作用機轉：作用在腎臟亨利氏環肥厚的上行段，抑制鈉和氯的腎小管再吸收，且也會作用在遠端和近端的腎小管，而排出鈉、氯、鉀、氫等離子及其他的電解質，和大量的水。腎血流通常不會受到影響，本品也不會影響到carbonic anhydrase或aldosterone。能夠緩解患者的症狀，提高運動的能力

根據臨床狀況需要可增加利尿劑，並應調整劑量以減輕充血水腫。如果使用超過每天兩次80 mg的furosemide利尿劑量（總量160mg),則應考慮使用不同的loop型利尿劑或改加噻嗪類（thiazide）利尿劑

*治療目標為達到正常體液量（euvolemia）狀態

(9）血管擴散劑 如，Hydralazine + Isosorbide dinitrite

* 此藥物組合可用於經過ACEi/beta-blocker/MRA治療後，仍然有顯著症狀(NYHA III-IV)，且LVEF ≤ 35% 或 LVEF<45%+LV擴張的黑人族群 (IIa)

* 此藥物組合可用於無法耐受ACEi及ARB的HFrEF患者，以減少患者的死亡率( IIb)

* 目標為達到正常體液（euvolemia）狀態

HFrEF的住院治療是考慮優化治療的理想時間。 作為門診患者，應每2週考慮調整治療劑量一次，以便在初診3-6個月內達到「指引導向藥物治療」（guideline-directed medical therapy, GDMT）

對於左心室射出分數（LVEF）恢復至> 40％的患者，在沒有明確的可逆原因情況下應恢復指引導向的藥物治療（GDMT）

侵襲性的治療

一、若考慮”植入式心臟去顫器”（ICD）/心臟再同步治療（CRT），應在達到藥物治療目標劑量後的3-6個月重複進行心臟超音波的檢查評估

HFrEF，植入式心律去顫器之使用(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD)

(1) 次級預防 (I)

* 患者曾因心室心律不整，導致血行動力學不穩定，且預期壽命大於1年，且生活功能良好者，可考慮安裝去顫器ICD，以減少猝死和死亡率

(2) 初級預防

* 患者在經過超過3個月的口服藥物治療後，症狀明顯(NYHA II-III)且LVEF仍小於35%，且預期壽命大於1年，且生活功能良好者，且合併缺血性心臟病(IHD)或擴張性心肌病變(DCM)，可考慮放置去顫器，以減少猝死和死亡率。

* 若患者在40天內有MI，不建議放ICD，因為不會改善預後

* 若患者有嚴重症狀(NYHA IV)，且對藥物反應不佳，不建議放ICD。(除非準備做CRT、VAD、心臟移植等)

* 當心室出現不協調的收縮時，可將收縮同步化

* ICD可發出30焦耳或更大的能量，來電擊心臟、重新設定心臟的傳導系統，以矯正心房或心室出現的震顫；或心房或心室震顫造成的心跳停止，還可以提供類似心臟節律器（pacemaker)的功能，遏止心博過速之心律不整

HFrEF的心臟再同步化治療(Cardiac resynchronization therapy, CRT)

(1) 簡介

* CRT-P的結構類似心臟節律器，能夠以電流刺激左右兩心室同步收縮，以改善心臟衰竭患者的收縮能力，進而改善症狀，並減少患者的死亡。CRT亦有去顫之裝置，CRT-D

(2) Class I適應症

* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS ≥ 130ms + LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (其中，QRS≥ 150ms的證據等級較高)

* 心臟衰竭患者，有心室節律/高度AV block，優先選擇CRT而非RV pacing，以減少死亡率，包括心房顫動（Afib）的患者

(3) Class II適應症

* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS ≥ 150ms + 非LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (IIa)

* 心臟衰竭患者，sinus rhythm + QRS介於130-149ms + 非LBBB波型，且藥物治療後LVEF仍 ≤ 35% (IIb)

二、手術治療

對於重度原發性慢性二尖瓣關閉不全的患者，建議手術治療。 對於嚴重的慢性二尖瓣功能不全，建議僅在有症狀的患者中考慮經皮導管修復或置換術之前應先加強提升「指引導向藥物治療」(guideline-directed medical therapy, GDMT)

2021/ACC心衰竭專家共識決策路徑，提出的其他建議如下：

1. 高度選擇性的針對反復發作但仍能走動的病患，可考慮微創手術植入微型無線傳輸感應器，以利直接監測肺動脈填充壓力。 利用此系統裝置，能將患者在家中的肺動脈壓力數據傳輸至他們的醫療保健提供者，從而實現個人化和主動的管理，以減少住院的可能性。例如CardioMEMS HF系統是首個也是唯一獲得FDA批准的HF監測設備，已被證實可顯著減少過去12個月內住院的NYHA III類HF患者的住院人數並可改善生活品質。

2.飲食衞教

高鉀血症和/或腎功能異常是達到目標藥物劑量的常見障礙。 高鉀血症患者應接受低鉀飲食的教育，必要時可以考慮使用鉀螯合劑。

3.個管、社工、出院居家照護之介入：社會經濟困難是使用ARNI，Ivabradine 、SGLT-2抑製劑，等新發型昂貴控制心衰竭藥物的主要障礙，尤其是在無健保的國家。在此情況下，應考慮財務上可行的選擇，例如：推動居家診療服務，尤其在新冠肺炎病毒（COVID-19）大流行這段期間。

4.有下列狀況，應考慮將病人轉介給心衰竭專家照顧：

（1）病人須使用到強心劑

（2）NYHA IIIB / IV級的症狀或血清中BNP值持續升高

（3）終端器官功能出現障礙

（4）EF≤35％

（5）植入式心律去顫器(Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD) 失效

（6）反復發作住院

（7）且利尿劑已用到極量，但充血水腫仍嚴重

（8心博過速，並逐漸對指引用藥(GDMT) 失去耐受性而需要降低劑量之病患

5. 基於團隊照護的需求，應提供心衰竭患者監視設備（例如體重計）或智能手機或電子健康記錄等基礎設施

6.應定期評估藥物依從性(adherence)，有助於依從性的措施，包括：病人教育，藥物管理，藥劑師共同管理，認知行為療法，用藥提醒以及改善依從性的激勵措施。

7.照護心衰竭的目標，應定焦在整個疾病的過程，應對期望值進行校正，以便能及時指引做出決定。 在可行的情況下，應使用決策支持工具。 

心衰竭的臨終照護涉及對病人完備細微的處置；而緩和治療的諮詢，亦有助於解決其他非心臟的症狀，例如疼痛的問題

參考資料

1. N Eng J Med. 2019 Jan 24；380（4）：347-357
2. N ENG J Med.2019 Nov 21;381(21):1995-2008
3. Maddox TM, Januzzi JL Jr, Allen LA, et al. 2021 Expert Decision Pathway for HFrEF Treatment Optimization. Jan 11, 2021 ACC
4. 2021 Update to the 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction JACC VOL. 77, NO. 6, 2021 FEBRUARY 16, 2021:772 – 810

以上非屬個人言論

敬請專家學者

不吝賜教指正

強 哥 micro

2021-03–10

授權轉載，來源：林自強院長

臨床筆記社團 心衰竭治療的新進展

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糖尿病的口服治療藥物

糖尿病的口服治療藥物依其作用機轉與藥物發展上市的前後，可分為以下三大類：

1. 傳統的降血糖藥
2. 與胰泌素作用有關的藥物：DPP4 抑制劑與胰泌素 GLP-1 的作用劑
3. SGLT2 抑制劑

分述如下：

【傳統的降血糖藥】

依其作用機轉，分成下列四種：

• 磺脲類(sulfonylurea)：如Glipizide、Glibenclamide、Gliclazide、Glyburide等，可作用β細胞，刺激胰島素分泌。使用此類藥物必須是胰臟細胞仍有分泌胰島素的功能為前提。
• α-醣苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)：如Acarbose，可延緩食物在小腸的吸收，改善飯後血糖。
• 雙胍類(biguanide)：如Metformin，可減少腸胃道對碳水化合物吸收，增強肝臟與肌肉對胰島素作用的敏感性，抑制肝臟糖質新生。適用肥胖之2型DM患者。
• 胰島素增敏劑(Thiazolidinedione)：如Rosiglitazone、Pioglitazone，可增強外周組織(脂肪與肌肉)對胰島素的敏感性。
• 快速短效胰島素分泌劑(Meglitinide)：如Repaglinide、Nateglinide，可作用β細胞，刺激胰島素分泌。

• 增加血液中的胰島素分泌

磺脲類(sulfonylurea)：如Glipizide、Glibenclamide、Gliclazide、Glyburid類的藥物：其降血糖作用主要是刺激胰臟 β 細胞釋出胰島素。由於食物會降低及延後此類藥物的吸收，所以一般建議在飯前三十分鐘服用，而每天的服用次數一般是一至二次，長期使用藥物的情形下可能會降低藥物作用的敏感性，導致必須增加劑量才能達到控制血糖的結果，也間接增加藥物使用上的困難度。另外，老年人和肝臟、腎臟功能不全的病人必須特別注意藥物可能引發的低血糖及休克，盡量避免服用長效型的此類藥物。此類藥物排除半衰期維12～20小時。如果發生低血糖之副作用，需小心持追蹤。

• 抑制身體糖質新生與肝醣分解

雙胍類(biguanide)：如Metformin可減少腸胃道對碳水化合物吸收，增強肝臟與肌肉對胰島素作用的敏感性，抑制肝臟糖質新生，減少小腸對葡萄糖的吸收。適用肥胖之Type 2 DM患者。Metformin並不會影響胰島素的分泌，而疑似對胰島素的敏感度不佳，但胰島素卻分泌正常的病人可以考慮優先使用此藥，尤其是體型肥胖的病人，更是建議使用的對象。Metformin不經過肝臟代謝而是以原來的型式直接由腎臟排除。Metformin常見的副作用有腹瀉、噁心及嘔吐等。

• 增加對胰島素的敏感性

Thiazolidinedione類( Pioglitazone類，Rosiglitazone) 其藥理作用為增強肝臟和肌肉對胰島素的敏感性，但與metformin之作用機轉亦有所不同。Rosiglitazone不需考慮飯前或是飯後使用，而嚴重心衰竭的病人不建議使用此藥。注意水腫之副作用。

• 減少或延緩腸道對糖分的吸收

α-醣苷酶抑制劑(α-glucosidase inhibitor)：如Acarbose，可延緩食物在小腸的吸收，改善飯後血糖。此藥建議隨餐並服，較能達到理想的效果。Acarbose幾乎不被人體吸收，而其最常見的副作用是胃腸道的問題如腹瀉。Acarbose不適用於發炎性腸疾患者。

• 快速短效胰島素分泌劑(Meglitinide)

如Repaglinide、Nateglinide，可作用β細胞，刺激胰島素分泌。其藥理作用為促進胰臟胰島素之分泌，但與sulfonylurea類之作用機轉卻有所不同。Repaglinide餐前或餐後服用皆具有相同的效果。此藥可以使用於腎臟功能不全的病人，但仍需監測病人的腎功能。其最常見的副作用則是低血糖。

【與胰泌素作用有關的藥物】

正常情況下，腸泌素 (Incretins) 可調節體內葡萄糖平衡，進餐後 Incretins 可促進 Insulin 大量分泌，又可抑制 glucagon 分泌。GLP-1 及 GIP 會被 dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) 迅速水解成無活性產物。

Incretins包括類胰高血糖激素肽-1 (glucagon-like-peptide-1，GLP-1)及葡萄糖依賴性胰島素刺激多肽(glucose-dependent-insulinotropic polypeptide，GIP)。

GLP-1及GIP皆可使細胞內[c-AMP]↑→胰臟 β細胞合成↑→Insulin分泌↑→組織細胞對葡萄糖吸收↑。

GLP-1可↓胰臟 α- cell分泌Glucagon→肝臟葡萄糖生成↓→血糖濃度↓。Type 2 DM患者Incretins分泌量明顯降低，無法有效降低餐後血糖。

DPP4抑制劑：

人體進食後，腸子會產生一些間接刺激胰島素分泌的物質 ( 包括 GLP-1、GIP 等等 )，統稱為胰泌素。而除了刺激胰島素分泌之外，還發現可以抑制食慾、延緩食物從胃排空、抑制昇糖素分泌 ( 進而減低後續的肝醣分解、糖質新生等 ) 。

DPP4 抑制劑( Sitagliptin, Vitagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, Liragliptin等) 是藉由抑制分解胰泌素的酵素而達到增加胰泌素的效果。其作用機轉為：Sitagliptin抑制DPP-4對Incretins的水解→使GLP-1和GIP不被分解→[GLP-1]與[GIP]↑→血中[Insulin]↑，而[glucagon]↓→維持或延長血糖降低的效果。主要透過腎小球濾過與腎小管主動分泌之作用，以原形經尿液排出體外，故輕度腎功能不全的患者，不需調整劑量，但中重度腎功能不全患者應須調整藥物劑量。肝功能不全患者也無須調整劑量。

目前(至2019)台灣已上市的五種DPP4抑制劑，除了Vildagliptin(Galvus)並沒有進行隨機雙盲的心血管安全研究報告外，其他四種DPP4抑制劑都有心血管安全報告。

DPP4抑制劑這類以腸泌素為基礎的藥物，在動物實驗中觀察到會增加胰臟炎以及甲狀腺腫瘤的風險。但是在上市前的人體試驗，以及這些心血管安全研究中，都未觀察到有相關事件的風險增加。因此，對於DPP4抑制劑在這方面的風險，應該可以放心。

Sitagliptin的副作用包括頭痛、視力模糊、嗜睡、噁心(nausea)、感冒症狀(common cold-like symptoms)、尿量與排尿頻率改變、過敏反應、持續上腹部痛、低血糖症狀、急性胰臟炎。

胰泌素GLP-1作用劑：(GLP-1類似物)

GLP-1類似物，如Exenatide. Liraglutide，可直接注射使血液有胰泌素的作用。

【SGLT2抑制劑】

SGLT2 (Sodium-Glucose co-Transporters 2)為第2型鈉－葡萄糖共同運轉蛋白，最主要密集分布於腎臟近端腎小管，一般健康成年人飲食中的葡萄糖，經過腎絲球過濾後，與鈉離子皆利用主動運輸再吸收回到細胞內，其中90%左右的葡萄糖，是藉由SGLT2運輸蛋白再吸收 (reabsorption)，一般正常健康人的尿液中不會有葡萄糖存在，但是當身體血糖長期過高時，血液中葡萄糖與鈉經由 SGLT2 路徑大量回收，同時入球小動脈擴張，腎絲球濾過率 (glomerular filtration rate, GFR) 升高，由於鈉離子的濃度偏低，位於遠端小管緻密斑 (macula densa) 感受不到鈉離子濃度，腎小管腎絲球回饋機制被抑制，長期腎絲球的過度過濾狀況，造成腎臟濾膜損傷，進而產生蛋白尿及腎功能惡化。

SGLT2抑制劑為新一代降血糖藥物，作用機轉是透過抑制位於腎臟近端腎小管的 SGLT2 運輸蛋白， 減少腎臟對已過濾之葡萄糖與鈉再吸收，進而透過尿液排出葡萄，來達到降血糖的治療效果。由於同時可降低腎小球內血壓、減少蛋白尿、減緩腎絲球高過濾率，因此可能具有減緩或改善糖尿病腎臟病變的作用。

第一個 SGLT2 抑制劑 canagliflozin 於2013年通過美國FDA核准上市，至2017 年則分別通過 dapagliflozin、empagliflozin 和 ertugliflozin；目前台灣核准 canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin 及ertugliflozin 4 種 SGLT2 抑制劑藥品，全部是一天一顆的口服劑型。

關於EMPA-REG OUTCOMES 臨床試驗(Empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus) 之研究報告，Wanner等學者於 2015 年發表在新英格蘭醫學期刊。結果顯示：

• empagliflozin 顯著降低接受治療的第 2 型糖尿病患心血管死亡風險達38%
• 腎病變惡化至顯著蛋白尿 ( 每天尿中蛋白量超過300 mg)，降低39%發生腎臟病變或惡化的風險

SGLT2抑制劑透過尿液排出葡萄糖的作用，也排出了熱量，而讓體重下降。在下降醣化血色素的效果上，屬於比較中等效果，約下降0.6至0.9%醣化血色素。與Sulphonyurea或是TZD相比，效果略弱。

在下降體重部分，這類藥物平均下降約2至3公斤的體重。相較於會增重的Sulphonyurea，Glinide，TZD，或是體重持平的Metformin，AGi類，DPP4抑制劑，相比，有明顯減重效果，但是與GLP1類似物相比（約可下降3～5%體重），減重效果略弱。

SGLT2抑制劑將葡萄糖從尿液中排出，會導致尿液中充滿微生物喜歡的養分，這導致泌尿道和生殖器感染的風險明顯上升。因此，有反覆尿道感染病史，年輕女性等，在使用這顆藥物時要小心檢測這方面的風險。

SGLT2抑制劑在將葡萄糖排出時，也會一併將更多的水分排出，所以會有輕度至中度的脫水效果。而今年夏天氣溫又非常高，更容易導致脫水狀況。因此要衛教患者適時補充水分。

SGLT2抑制劑在使用上有很少數的案例報告指出會導致酮酸中毒的特殊併發症。與一般的酮酸中毒相比，使用SGLT2抑制劑的酮酸中毒者，血糖相對不高，甚至可能在正常血糖範圍。而停止使用這個藥物後，酮酸中毒症狀就會改善。因此，使用這類藥物，若有出現腹痛，頭痛，全身無力不舒服等症狀時，建議做尿液檢查檢驗尿酮。

Empagliflozin在EMPA-REG的研究中，顯示能降低38%心血管死亡的風險，和降低腎病變發生的病變。Dapagliflozin和Canagliflozin目前並沒有資料顯示有這方面的好處，目前正在進行這方面相關的研究。

關於 SGLT2 抑制劑之藥物不良反應

Neal 2017 NEJM

• 使用 canagliflozin 的嚴重副作用比安慰劑少
• 但是發生截肢的風險，從每 1000 病人年 (patientyears) 3.4次增加到6.3 次
• 接受 canagliflozin 治療發生骨折的機率 (rate of all fractures) 每 1000 病人年15.4次，高於安慰劑組每1000病人年 11.9次

Wiviott 2018 NEJM

• 偏高的酮酸中毒 (diabetic ketoacidosis) 風險
• 因為生殖器感染 (genital infection) 導致停藥或是
• 嚴重副作用的風險也明顯增加

SGLT2 抑制劑藥品可能引起急性腎衰竭的風險，因此糖尿病患者服用 SGLT2 抑制劑，應持續追蹤腎功能等，或是注意多喝水以降低不良反應的發生，另外，由於 SGLT2 抑制劑透過尿液排除葡萄糖，可能會造成急性脫水，因此，對於腎功能不全患者須注意監測 eGFR 數值，本類藥品禁用於血液透析或是eGFR < 30 ml/min/1.73m2 之重度腎功能不全病患。