推廣疫苗注射建言：5-30-2021
1、每日公告「每日疫苗注射人數」及「每日台灣完成注射之人口百分比」。
2、各縣市注射完成百分比。
3、開放大賣場，活動廣場作爲疫苗注射，提供便民施打疫苗服務。
4、訂出注射疫苗完成率之值，及預期解封日，讓全民帶著期望過生活。
推廣疫苗注射建言
月份: 五月 2021
為何發生快樂缺氧？(Happy Hypoxia or Silent Hypoxia)
導致新冠病毒肺炎(昔稱武漢肺炎)的冠狀病毒(COVID 19)可以通過與血管張素轉換酶 (ACE)-2 的相互作用感染人類呼吸道上皮細胞。
SARS-CoV-2主要通過與血管張素轉換酶（ACE-2）的粘附來侵入呼吸道上皮細胞，因此感染患者可能會出現輕度至重度炎症反應和急性肺損傷。由炎性細胞因子刺激肺機械化學感受器、週邊和中樞化學感受器產生的傳入衝動傳導至腦幹。這些輸入信號的整合和處理髮生在中樞神經系統內，特別是在邊緣系統和感覺運動皮層中，重要的是在 O2、CO2 和血液 pH 值之間存在反饋調節。儘管 COVID-19 的低血氧症強度很大，但呼吸困難感覺的強度與某些患者的低血氧症程度（無聲低血氧症, silent hypoxia）不相稱。
SARS-CoV-2 可能會導致皮質邊緣網絡中的神經元損傷，並隨後改變呼吸困難的感知和呼吸控制。 SARS-CoV-2 神經元感染可能會改變大量內源性神經肽或神經遞質的分泌，這些內源性神經肽或神經遞質分佈於神經系統的大面積區域，從而產生細胞和感知效應。 SARS-CoV-2主要通過直接（神經元和血液途徑）和間接途徑進入中樞神經系統。目前假的理論是 SARS-CoV-2 感染引起神經元細胞損傷，並可能改變內源性神經肽或神經遞質的平衡，這些神經肽或神經遞質分佈在神經系統的大面積區域，以產生細胞和感知效應。因此，SARS-CoV-2 相關的神經元損傷可能通過在神經調節中相互作用來影響呼吸的控制。這將為 COVID-19 誘導缺氧的中心機制的進展開闢可能的研究路線。
ACE2 受體在 SARS-CoV-2 的粘附及其進入細胞中引起關鍵作用 。 該病毒主要侵入肺泡上皮細胞，然後通過表達ACE2的內皮細胞、中樞神經系統、心肌、淋巴細胞和腸細胞傳播到全身。
肺、心臟、腎、血管內皮、腦和小腸細胞表達 ACE2 受體，是 SARS-CoV-2 的潛在靶標。 SARS-CoV-2 大腦受侵犯的另一種可能機制可能是直接擴散到篩竇篩板(cribriform plate of the ethmoidal sinus)
最近，許多研究發現許多的 SARS-CoV-2 感染患者以嗅覺喪失為感染的初始症狀。 SARS-CoV-2 感染患者的嗅覺改變很常見。 在一半的 COVID-19 患者中，沒有鼻喉部黏液症狀是一個顯著的發現 。在額葉組織的神經和毛細血管內皮細胞中存在病毒。 此外，亦發現病毒通過嗅覺粘膜直接入侵。 根據這些屍檢結果，SARS-CoV-2 病毒粒子存在於嗅覺通路和延髓中。
Brain MRI顯示嗅裂的雙側炎性阻塞，嗅球和嗅束沒有異常。 SARS-CoV-2 還可以通過與宿主 ACE2 相互作用而損害神經膠質細胞和神經元，而不會出現實質性炎症或腦炎的臨床證據。 ACE2 在大腦中的分佈仍不清楚，但一些重要的大腦區域在黑質和腦室的興奮性和抑制性神經元中相對佈滿了ACE2 受體 。 ACE2 受體在中央膠質物質和腦室中的存在說明了SARS-CoV-2 進入腦脊液和/或在大腦周圍傳播有兩種潛在的新途徑。
呼吸困難的機轉
SARS-CoV-2 經常導致輕度至重度炎症反應和瀰漫性肺泡損傷。 SARS-CoV-2 患者的屍檢報告指出，輕度至中度單核反應由血栓形成的小血管和出血灶周圍顯著的 CD4+ 細胞聚集組成。僅限於肺部的肺微血管血栓形成可能是嚴重型 COVID-19 中發生的另一種機制，可能會破壞肺通氣。
COVID-19 瀰漫性肺損傷患者的低血氧症可能與三種不同類型有關。
第一種主要類型的低血氧症是缺氧和低碳酸血症呼吸衰竭，主要是由於受傷肺中肺分流分數增加和通氣-灌注不匹配(V/Q 缺陷)。
第二種低血氧症缺氧和高碳酸血症呼吸衰竭，不太常見。儘管高碳酸血症會導致正常人呼吸困難，但一些 COVID-19 患者即使出現嚴重的低血氧症，也不會抱怨呼吸困難 。
第三種類型的低血氧症是純通氣不足，其特徵是在存在正常動靜脈氧梯度的情況下出現低血氧症，這在這些患者中極為罕見。
肺泡上皮和肺實質的侵襲以及隨後的炎症反應誘導肺機械化學感受器和其他化學感受器的刺激。然後，來自這些受體的輸入信號通過感覺傳入傳遞到腦幹，輸入脈衝主要在邊緣系統和感覺運動皮層中進一步處理。這個問題被認為與呼吸困難的感覺密切相關 。
O2 和 CO2 的反饋調節由頸動脈體 (CB) 和中樞呼吸化學感受器 (CRC) 操作。 CRC 通過測量大腦中的 PCO2 和氫離子 (pH) 功率來控制這一過程。在低氧條件下，頸動脈體被選擇性激活，CRC被抑制，導致換氣過度。
COVID-19 患者呼吸困難感覺的減弱可以通過兩種機制來解釋：
- SARS-CoV-2直接侵入邊緣系統（特別是島區）中表達ACE2的腦細胞，
- 通過皮質邊緣網絡中細胞因子風暴的間接毒性作用，在呈現呼吸困難的感覺中起主要作用。
呼吸困難的神經生物學
當中樞神經驅動和呼吸肌功能不平衡時，就會出現呼吸困難。感覺受體（由於高碳酸血症、低血氧症或什至實質疾病而被激活）提供傳入信號並將信號傳輸到腦幹、邊緣系統中的大腦區域和皮層的呼吸中樞。來自心肺系統的輸入信號持續精確地調節氧氣、二氧化碳和氫氧根離子濃度。
神經影像學研究發現，呼吸輸入信號在前島葉皮層和相關的島蓋(Operculum)、前扣帶回皮層、杏仁核和背外側前額葉皮層內進行處理。輸入信號在皮層中通過兩種主要途徑進行處理：
- 強度成分意識相關的辨別性加工，經由腦幹髓質和丘腦(thalamus)腹後區，
- 定性成分相關的情感加工和感覺，並從傳入信息通過迷走神經通路傳遞到邊緣系統的幾個結構開始，例如杏仁核。
傳入信號通過迷走神經傳輸到中樞神經系統 (CNS)，然後發送到杏仁核和丘腦的內側背區，上升到邊緣系統的特定部分，包括島葉和扣帶回皮層 。這些結構是處理令人不適之呼吸困難，而COVID-19感染會改變大腦這些區域的功能。
丘腦和海馬是接收呼吸感覺輸入的關鍵神經區域。 在中樞神經系統中有效整合和處理傳入輸入後，這些結構隨後產生傳出輸出並分別通過膈神經和胸椎神經將衝動發送到膈肌和肋間肌（圖 1）
低血氧症對大腦的影響
突觸傳遞的有效功能需要至少大腦 30% 的供氧，低血氧症可在5分鐘內將大腦ATP)的含量降低至 10% 。
COVID-19 患者出現中度至重度低血氧症，可導致多器官功能障礙，尤其是中樞神經系統功能障礙。低血氧症引起鈉、鉀之泵氧敏感(Na+ and K+ pump oxygen-sensitive) 離子通道的功能變化，並損害神經元和神經膠質細胞的興奮和抑制；此外，可以激活谷氨酸(glutamate)轉運蛋白，在突觸區域內分裂谷氨酸並引起興奮性毒性。在缺氧條件下，Krebs cycle受到抑制，導致 2-酮戊二酸減少(2-oxoglutarate)。
在缺氧期間，缺氧誘導因子 (HIF)-1 變得穩定，並通過缺氧反應元件 (HRE) 導致與這種情況相關的基因（例如促紅細胞生成素、血管內皮生長因子和胰島素樣生長因子 1）產生作用。其中一種神經保護劑Adenosine（也是一種神經傳遞物質）。該途徑的激活進一步激活磷脂酶 C，因而抑制谷氨酸和其他神經傳遞物質的釋放。 HIF-1還通過破壞細胞外液的ATP來增加Adenosine。
在低氧條件下，HIF 與 HRE 結合使細胞因子上調，例如 IL-β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子 (TNF)-α。 TNF-α 是與神經損傷相關的最重要的炎性細胞因子之一 。 HIF作為缺氧感應機制和調節轉錄程序的基石。
在缺氧條件下，由於 HIF 激活，觀察到從線粒體中發生的氧化磷酸化轉變為糖酵解。 HIF-1 α 誘導 miR-210 並通過抑制線粒體代謝和線粒體酶的幾個步驟引起這種轉變。此外，miR-210 影響毛細血管壁形成，並在調節細胞凋亡和 DNA 修復中發揮作用。
SARS-CoV-2的嗜神經性(Neurotropism)
目前，已經提出了 COVID-19 侵襲中樞神經系統的不同機制，可分為直接機製或間接機制（圖 2）。
SARS-CoV-2可以通過血行或神經元途徑，直接進入中樞神經系統。
在血行途徑中，SARS-CoV-2可通過與ACE-2結合侵入血管內皮，導致血腦屏障（BBB）通透性增加，進而感染中樞神經系統的神經膠質細胞或直接攻擊血管系統。
另一種潛在機制，也稱為特洛伊木馬機制，是 SARS-CoV-2 可以感染血流中的白細胞，然後通過血尿穿過BBB。在神經元途徑中，SARS-CoV-2可以通過逆行跨突觸傳播從周圍神經傳播到腦幹，也可以通過篩板和嗅球直接侵入大腦皮層的額葉。
重要的是，這兩種機制之前都已在其他 β 冠狀病毒(beta coronaviruses中得到證實。隨著病毒向腦幹的傳播，孤束核(solitary tract)和疑核（nucleus ambiguus）受損，從肺機械化學感受器接收傳入信號，最終可能導致呼吸衰竭甚至死亡。
此外，對 COVID-19 患者腦組織病理學檢查顯示，
- 大腦皮層、海馬和小腦Purkinje cell layer中的神經元喪失；
- RT-PCR 在腦切片中檢測到 SARS-CoV-2 。這些發現進一步支持了 COVID-19 可引起直接神經元損傷的觀點。
- 在間接機制方面，藥物、缺氧、全身炎症、凝血功能失衡、合併症、心血管損傷、危重症等多種因素均可能導致腦血管事件。例如，巨噬細胞激活症候群(macrophage activation syndrome)或細胞因子風暴症候群(syndrome or cytokine storm)可能導致神經炎症和腦組織損傷。
COVID-19 相關之神經系統疾病的呼吸衰竭
SARS-CoV-2 可引發自身免疫性神經系統疾病，例如Guillain-Barre syndrome (GBS)。這種自身免疫反應可能是由於 SARS-CoV-2 刺突蛋白和外周神經表面的醣脂之間的分子相似所致。出現 GBS 的 COVID-19 患者會出現嚴重的進行性呼吸衰竭。因此，神經肌肉功能障礙可以被認為是 COVID-19 和 GBS 患者呼吸功能不全的另一個原因，尤其是那些胸部影像學檢查很少有異常發現的患者。如前所述，其他冠狀病毒如 SARS-CoV-1 和 MERS-CoV 可能會通過最初侵入周圍神經然後通過跨突觸傳播 (transsynaptic propagations)進入中樞神經系統而導致神經系統並發症 。 SARS-CoV-2是否也可以起到相似的作用，目前尚不完全清楚。然而，在 COVID-19 患者中越來越多地認識到諸如嗅覺喪失、厭食和頭痛等表現，這意味著 SARS-CoV-2 的神經侵襲潛力。除了 GBS 之外，一些病例報告還描述了患有與 COVID-19 相關的其他神經系統疾病的患者，包括腦膜炎、腦炎、急性播散性腦脊髓炎和脊髓炎。
結論
COVID-19 主要侵入肺泡上皮細胞，然後通過體循環、神經傳遞和與ACE2 的細胞的粘附傳播到全身。 SARS-CoV-2可以通過嗅覺上皮直接擴散到中樞神經系統。 細胞因子風暴和SARS-CoV-2的直接神經入侵對皮質邊緣網絡邊緣和島狀區域中具有ACE2的腦細胞的間接影響可能是導致呼吸衰竭和沈默性低血氧症的可能機制之一。 此外，SARS-CoV-2 可引發自身免疫性神經系統疾病，如 GBS。 此外，如果 COVID-19 患者出現呼吸功能不全，神經肌肉功能障礙可被視為替代原因。
資料來源：
Dyspneic and non-dyspneic (silent) hypoxemia in COVID-19: Possible neurological mechanismClin Neurol Neurosurg 2020 Nov;198:106217. doi: 10.1016/j.clineuro.2020.106217. Epub 2020 Sep 9.
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COVID-19重症照護暫行共識 2nd ed 2021
COVID 19重症治療原則
COVID-19專家諮詢會議盤點確診病患治療原則)
1.依病理生理學原則，抗病毒藥劑建議於病程早期，類固醇或免疫調節劑則於病程晚期併發重症時使用。
2.Dexamethasone為目前唯一有實證顯示可降低病患死亡率之藥物，對嚴重肺炎病患(未使用氧氣時SpO2≦94%)給予dexamethasone，可使死亡率下降18%；使用呼吸器病患死亡率則可下降36%。因此對所有嚴重肺炎病患，均建議給予dexamethasone治療。
3.Remdesivir用於嚴重肺炎病患無法降低死亡率，但可加速臨床改善兩天，且五天療程與十天療程效果相當。對已使用呼吸器之病患則無法加速臨床改善或降低死亡率。因此經COVID-19專家諮詢會議第44次會議決議，remdesivir用於嚴重肺炎程度以上病患之療程以五天為原則。
4.Tocilizumab與dexamethasone同時用於嚴重肺炎程度以上，且有發炎指數上升之病患，可使死亡率下降14%。
5.Baricitinib與remdesivir合併用於嚴重肺炎但尚未使用呼吸器之病患，可加速臨床改善。但由於目前實證有限，僅在病患無法使用dexamethasone時考慮使用。
6.對無肺炎之輕症，或輕度肺炎尚不需使用氧氣之病患，國內以支持性療法為主，並密切觀察臨床變化，特別是重症高風險族群。
確診個案使用以上符合指引建議條件之SARS-CoV-2治療藥物，除Remdesivir需向本署申請以外，其餘均可由公務預算支應。目前我國已有廣泛社區傳播，疾病管制署提醒醫師須保持警覺，對所有疑似症狀個案均須懷疑是否為SARS-CoV-2感染。如發現符合通報條件之個案，請參閱疾病管制署『 嚴重特殊傳染性肺炎通報個案處理流程 』 進行通報及採檢，並落實相關感染管制與個人防護措施。「嚴重特殊傳染性肺炎」之診療相關資訊將隨時依防疫需求與最新文獻證據更新並公布於疾病管制署全球資訊網(http://www.cdc.gov.tw)。
Ref:
https://www.cdc.gov.tw/Bulletin/Detail/Fby3TEUpkX7YSBAlw5KPUQ?typeid=48
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COVID 19 快篩，PCR及敏感性，專一性名詞定義
其實早在3月初，就有科學家發表這類驗孕棒式試劑的研究成果，預計上市後每份售價將低於1英鎊（約台幣37元）。但當時表示仍在早期研發階段，至少需要6個月才能正式使用。現在英國政府卻急著要用，準確度立刻遭到英國媒體質疑，《衛報（The Guardian）》引述參與試劑效果驗證的科學家說法表示，市面上販售的居家試劑，還沒有任何一種完全可靠，即使有90％的準確度，也是在醫院針對有明顯症狀的病人使用，才這麼有效。
臨床筆記 
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