急性冠心症發生後的口服抗血小板藥物治療

JAMA 2021; 325(15): 1545-1555

• DAPT: Dual antiplatelet therapy雙重抗血小板藥物治療

= Aspirin + P2Y12抑製劑

• P2Y12抑製劑: clopidogrel, ticagrelor, prasugrel
• ACS: Acute coronary syndrome 急性冠心症
• PCI: Percutaneous coronary intervention 皮冠狀動脈介入治療

較新的P2Y12抑製劑Prasugrel和Ticagrelor藥效較強，治療中殘留的血小板反應性較高，約3％，而clopidogrel為30％至40％；並且在30分鐘內開始作用，而clopidogrel 是2小時。

應避免給有中風或短暫性腦缺血病史的患者使用，因為這會增加腦血管事件的風險（與clopidogrel相比的發生率分別為6.5％和1.2％，P  = .002），且對於75歲以上或體重不足60公斤的患者應避免使用。

ISAR-REACT-5試驗發現，經PCI的ACS患者使用clopidogrel vs Prasugrel比較，Prasugrel於1年後降低了死亡率，心肌梗塞或中風率（9.3％對6.9％，P  = .006）。但出血併發症無顯箸差異。最近的試驗發現，停用Aspirin而不是P2Y12抑製劑，可能有較好的預後。

在美國，每年約有100萬個ACS，其中 14％無法倖存。2016年ACC/AHA針對DAPT持續治療的時間更新為：立即服用162-325mg之Aspirin，然後每天維持81毫克，無限期持續服用。除Aspirin外，還推薦同時並用P2Y12抑製劑至少12個月。

回顧2016年ACC / AHA以及2017年和2020年ESC的ACS抗血小板治療指引，有以下分析與結論。

ACS發生後口服抗血小板治療的常見問題

NSAID是否應與Aspirin同時使用？

同時使用NSAIDs可能會降低Aspirin的抗血小板效力，原因是它們具有COX-1抑製作用。因此，應避免使用NSAID（尤其是ibuprofen）。

有ACS病史的患者在手術前服用抗血小板藥物是否安全？

建議評估手術的出血風險與持有抗血小板藥物的缺血風險。除非術後出血風險高（例如神經外科手術），否則應繼續Aspirin，包括手術當天在內，不要間斷。至於P2Y12抑製劑，如果最近的ACS發作或支架放置時間超過6到12個月，則大多數會在手術前服用5天。如果ACS發作這段時間少於6個月，建議與介入心臟病專家進行專家諮詢。

哪些患者出血風險高，接受DAPT治療時間應少於12個月？

高風險族群：高齡（> 65歲），低體重，糖尿病，出血病史或服用口服抗凝劑。使用DAPT評分和心臟專科醫師諮詢，可進一步為臨床決策提供依據。

Aspirin

Aspirin通過阻斷血栓烷A ₂ (thromboxane A₂₎ 合成，可逆地抑制血小板活化。自1980年代以來，Aspirin在治療ACS中的效果已得到充分證實。

• ISIS-2研究顯示疑似心肌梗塞患者每天服用160 mg Aspirin 5週，與安慰劑相比，總血管死亡率降低了23％（9.4％比11.8％，P <.001）。
• 對287項研究的綜合分析，包括了135 000例患有急性或先前血管疾病或其他易感疾病（例如糖尿病）的患者，證明使用Aspirin可減少23％的主要心血管事件（Aspirin占12.9％，未使用Aspirin占16％），非致死性心肌梗塞降低33％（Aspirin組為2.45％，非Aspirin組為3.66％）。除非有禁忌症，如危及生命的出血或超敏反應的風險，否則所有ACS患者均應開始Aspirin治療，劑量為162 mg至325 mg，然後根據現行指引每天維持81 mg。

P2Y12抑製劑

P2Y12抑製劑包括三種：clopidogrel, ticagrelor, prasugrel

在ACS後通常與Aspirin合用稱為DAPT。

血小板P2Y12的二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate)活化導致糖蛋白IIb / IIIa受體的G ₁₂介導的活化。抑制P2Y12可減少血小板脫粒(degranulation)和聚集(aggregation)。

Clopidogrel

Clopidogrel需要2步驟代謝才能生物轉化為其活性形式。細胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzyme) 介導Clopidogrel氧化為2-氧代Clopidogrel，然後將2-氧代Clopidogrel轉化為活性代謝產物，該代謝產物不可逆地抑制血小板表面的P2Y12受體。

CURE trial

非STEMI患者每天接受75 mg至325 mg Aspirin治療，及隨機使用300 mg立即服用，隨後75 mg每天一次； 6259例患者）或安慰劑（6303例患者）。在12個月時，Clopidogrel組因心血管原因，非致命性MI或中風死亡的主要結果顯著低於安慰劑組（9.3％ vs 1.4％，P  <.001），並伴有嚴重出血（3.7％） vs 2.7％，P = .001），但致命出血或顱內出血並未增加。主要結果的降低歸因於非致死性心肌梗塞（5.2％比6.7％，相對風險[RR]為0.77； 95％CI為0.67-0.89）。

2658例接受PCI的患者的亞組分析顯示，與安慰劑相比，Clopidogrel與PCI術後30天內的心血管死亡，心梗或病灶血管血運重建率顯著低於安慰劑（4.5％vs 6.4％； RR, 0.7；4.6％）。 CI，0.50-0.97, P  ＝ 0.03）。

CURRENT–OASIS 7
Clopidogrel的最佳使用劑量。該試驗將25 086名ACS患者隨機分配到接受Clopidogrel標準劑量300毫克負荷劑量，然後每天75毫克，或大劑量Clopidogrel 300毫克負荷劑量，每天150毫克，連續6天，然後每天75毫克。與標準劑量Clopidogrel相比，大劑量Clopidogrel在30天時並未降低心血管死亡率，中風或心肌梗塞的主要結果（4.2％vs 4.4％； HR，0.94； 95％CI，0.83-1.06；P  = .30），但與大出血發生率較高有關（2.5％比2.0％； HR為1.24；95％CI為1.05-1.46；P  = 0.01）。

Prasugrel

和Clopidogrel一樣，Prasugrel是thienopyridine，但發生效應較快，作用時間為30至60分鐘。

TRITON-TIMI 38 trial

隨機將13608例患有ACS的患者計劃PCI接受Prasugrel 60毫克負荷劑量，然後每日10毫克維持劑量，P或Prasugrel 300毫克負荷劑量，然後每日75毫克維持劑量，平均14.5個月。

與Clopidogrel相比，Prasugrel治療組的心血管死亡率，非致死性心肌梗塞或非致死性中風的主要結果顯著降低。主要是因為MI降低。接受Prasugrel治療的受試者的大出血增加。在事後分析中，年齡在75歲或75歲以上的患者的致命出血率增加，體重在60公斤以下的患者的重大或次要出血增加，曾患TIA病史者，發生中風較高。

總體而言，對於75歲或75歲以上或體重不足60公斤的患者沒有好處，並且對患有TIA或中風病史的患者有害。FDA在2009年7月核准Prasugrel時，禁止患有中風或TIA病史的患者使用。

TRILOGY-ACS trial

在9326例非STEMI患者中使用10 mg Prasugrel與75 mg Clopidogrel進行比較。在30個月時，兩組之間心血管死亡，MI或中風的主要結果在兩組之間沒有顯著差異（Prasugrel為13.9％，Clopidogrel為16.0％； HR: 0.91; 95％CI: 0.79 -1.05; P = .21）。

年齡75歲或以上或體重不足60公斤的患者接受較低劑量的Prasugrel（每天5毫克），與體重超過60公斤的患者每天服用10毫克比較，具有相似的抗血小板作用。75歲以上的患者中，維持低劑量Prasugrel和Clopidogrel之間比較，TIMI嚴重出血無顯著差異（4.1％ vs 3.4％； HR, 1.09；95％CI, 0.57-2.08, P  = .79）。

ACCOAST trial

在非STEMI接受PCI時，預先使用Prasugrel治療與安慰劑相比，未降低30天之主要缺血事件發生率。（10.8％vs 10.8％, P  = .98）但增加了TIMI大出血或小出血（3.6％vs 1.2％, P <.001）。

根據這兩項試驗的結果，選擇PCI作為治療策略後應考慮使用Prasugrel。此外，一般不建議對75歲以上或體重不足60公斤的ACS患者使Prasugrel。體重小於60 kg的患者可以考慮每日5 mg維持劑量。

Ticagrelor

與Clopidogrel和Prasugrel不同，Ticagrelor不是thienopyridine。Ticagrelor是P2Y12受體的直接作用，且可逆之拮抗劑。與Clopidogrel相比，它發生效應更快（30分鐘內達到峰值活性），半衰期更短（8-12小時）。10％至20％的患者中會產生非勞力性呼吸困難，被認為與Ticagrelor引起的血漿腺苷(Adenosine)升高有關。與Ticagrelor有關的呼吸困難，在治療的第一周內有所改善，只有大約4％的患者因這種不良反應而中斷Ticagrelor治療。

PLATO trial

隨機抽取18 624名接受ACS的患者接受Ticagrelor（180毫克負荷劑量，然後90毫克每天兩次）或Clopidogrel（300-600毫克負荷劑量，然後75毫克每天）。主要的綜合結局是心血管疾病死亡率，中風或心肌梗塞。追蹤12個月，與Clopidogrel相比，Ticagrelor組的主要結局顯著降低。主要是由於減少心肌梗塞和心血管死亡。Ticagrelor也可顯著降低全因死亡率。Ticagrelor組與冠狀動脈繞道術無關的大出血發生率更高（4.5％ vs 3.8％, P  = .03）。

PLATO分析指出，在使用更高劑量的Aspirin治療的患者中，Ticagrelor的療效減弱。接受300 mg或更高劑量的Aspirin治療的Ticagrelor與Clopidogrel的主要結果HR為1.45（95％CI，1.01-2.09），接受Aspirin ≤ 100mg的患者為0.77（95％CI，0.69-0.86）。因此，FDA核准Ticagrelor用於ACS的同時，警告：使用Ticagrelor時，Aspirin每日劑量勿超過100毫克。

Prasugrel vs Ticagrelor

對於沒有高出血風險的ACS患者，2016年ACC / AHA指引，Ticagrelor或Prasugrel優於Clopidogrel (IIA類推薦, 即表明這種治療是合理的）。

ACCOAS trial顯示，接受PCI患者，MI，中風，緊急血流重灌或使用醣蛋白IIb / IIIa抑製劑搶救療法而導致的最後結果，冠狀動脈造影之前預先給Prasugrel並沒有益處（HR預先給藥 vs 無預先給藥, 1.02； 95％CI，0.84-1.25；P  = 0.81 ）。相比之下，在PLATO trial中，所有ACS的患者均使用Ticagrelor治療（包括非侵入性和侵入性治療策略）。

2016 AHA / ACC指引和FDA指示，除非計劃進行的PCI，否則不建議將Prasugrel作為DAPT的選擇。

ISAR-REACT-5 trial

比較Ticagrelor與Prasugrel的首項隨機試驗。接受侵入性治療的ACS患者被隨機分配接受Ticagrelor（n = 2012）或Prasugrel（n = 2006），並追蹤1年。有中風，TIA或顱內出血病史的患者被排除在外。75歲以上或體重不足60公斤的患者每天接受5毫克Prasugrel的維持劑量。在這項試驗中，Prasugrel優於Ticagrelor。Ticagrelor組9.3％發生1年死亡，心肌梗塞或中風的主要預後，Prasugrel組6.9％（P = .006），出血的差異無統計學意義。但是，該試驗採用開放標籤設計，在意向性治療分析中，Ticagrelor組的患者中有32.5％，Prasugrel組的患者中有30.4％未接受分配的藥物治療。由於結果不一致，且樣本量與以前的試驗相比更小，因此目前無法確定Prasugrel與Ticagrelor相比的優越性。但是，2020年ESC-ACS指引，給予IIa類建議，對於非STEMI接受PCI的患者，應優先使用Prasugrel而不是Ticagrelor。

Vorapaxar

Vorapaxar是一種口服蛋白酶激活受體(PAR)-1拮抗劑(Protease-activated receptor-1 antagonist)，通過PAR-1受體與血小板的可逆結合來抑制凝血酶誘導的血小板活化。

TRACER trial

在12 944例非STEMI患者中，vorapaxar與安慰劑進行了比較，並將其添加到包括DAPT在內的標準藥物治療中。主要的綜合結局是心血管疾病死亡率，心肌梗塞，中風，復發缺血或緊急血流重建。Vorapaxar並未顯著降低主要結果，而顯著增加TIMI大出血風險。

TRA 2P–TIMI 50 trial

對具有MI，缺血性中風或週邊動脈疾病史的患者，在包括DAPT在內的標準藥物治療中添加vorapaxar可以降低心血管死亡的發生率，且增加臨床上明顯出血的發生率。在TRA2 P-TIMI 50原始研究的下肢周邊動脈疾病患者的子分析中，vorapaxar降低了急性肢體缺血的住院率和外周動脈血運重建術。與安慰劑相比，出血量增加。由於臨床獲益少和出血風險增加，vorapaxar在臨床使用中尚未得到廣泛採用。

抗血小板治療的藥物持續使用時間

2016 ACC/AHA 指引，分析11項隨機臨床試驗的33 051例冠狀動脈疾病患者中收集的數據，這些患者主要接受了新一代塗藥支架。

• 與3到6個月的DAPT相比，DAPT的12個月的全因死亡率，大出血或支架血栓形成沒有相關性。
• 與6到12個月的DAPT相比，DAPT的18到48個月的全因死亡率沒有差異，但MI發病率和支架內血栓形成較低，但大出血發生率增加了。
• 在3項高危MI患者試驗中，使用DAPT超過1年可降低心血管死亡，MI和中風的風險，但嚴重出血增加。
• 2016年ACC / AHA指引提出Class 1建議，所有接受PCI的 ACS患者應接受DAPT治療，包括Aspirin和Clopidogrel，Prasugrel或Ticagrelor的治療至少12個月。
• IIb類建議，在DAPT期間或在口服抗凝劑期間曾出血的患者被認為有較高的出血風險，則使用6個月後可以提早停藥。如果出血風險低，則可延長治療期間，超過12個月。
• 高的出血風險指的是，曾使用過DAPT而有出血史，目前正服用口服抗凝劑，高齡（> 65歲），低體重，糖尿病或慢性腎臟疾病，這些都會增加出血風險。
• 但是，高齡和糖尿病等因素會增加出血和缺血風險，使得確定最佳DAPT持續時間更加困難。儘管評估出血風險通常是臨床判斷，但是有些工具（例如DAPT score評分）可以幫助判斷是否繼續進行12個月以上DAPT的策略。
• DAPT分數包括年齡，糖尿病，當前吸煙，先前的PCI或MI，心衰竭，目前出現的MI，靜脈移植PCI和小於3 mm的支架直徑等因素。此風險評分是介於-2和9之間的數值，其中高評分（≥2）可延長之DAPT治療持續時間，而低評分則在12個月時停用DAPT。
• 2017年對6項隨機試驗的多篇綜合分析，比較放置塗藥支架後的短期DAPT（<6個月）與長期DAPT（1年），結果顯示，短期DAPT與缺血事件的發生率高於長期DAPT。
• 2019年的一項多篇綜合分析21 457例患者，其中7325例患有ACS，評估了在放置塗藥支架後一年以上增加DAPT的好處。研究發現DAPT使用 ≤1年，MI發生率較高和較低的出血率。DAPT延長使用的臨床效益（定義為MI和嚴重出血）（較短的DAPT為4.3％，較長的DAPT為2.7％; HR, 1.59; 95％CI,1.24-2.02），但不包括那些穩定冠狀動脈疾病的人。

綜上而言，隨機臨床試驗指出，

• ACS患者使用DAPT效果可維持12個月。
• 根據臨床判斷或通過風險評估工具（如DAPT風險評分）確定的出血風險較低的患者可以接受更長時間的治療。
• 在穩定心絞痛的情況下，接受PCI之後，可使用較短的DAPT治療時間。

PCI後使用短期DAPT治療，繼之以P2Y12抑製劑單藥治療

PCI後接受DAPT治療的患者中，停止使用Aspirin而不是P2Y12抑製劑是否可以改善預後？

STOPDAPT-2 trial

接受一個月的Aspirin和Clopidogrel，隨後接受Clopidogrel單藥治療，與穩定和不穩定的冠狀動脈疾病給予PCI接受12個月的DAPT比較。1個月DAPT和Clopidogrel單藥治療可降低1年時的死亡，心肌梗塞，支架血栓形成，中風以及TIMI大出血和小出血。從綜合結果排除出血項目後，仍然具有統計學意義。在1個月的DAPT組中，明確或可能的支架血栓形成率為0.3％，而在12個月的DAPT組中為0.07％（P  = 0.21）。

TWILIGHT trial

接受PCI的高危患者中，DAPT為3個月之後，只接受Ticagrelor治療，與12個月的DAPT比較。總共3555例患者（包括64％不穩定型心絞痛或非STEMI患者）被隨機分配到短期組，而3564例患者被隨機分配到標準組。在平均12個月後，短期組在全因死亡率，中風或MI的次要結果方面並不劣於標準組。短期DAPT組以BARC 2、3或5評估出血嚴重程度，其主要結果顯著降低。次分析ACS患者，結果相同。

TICO trial

PCI術後患者接受3個月DAPT，然後改用單劑之Ticagrelor，與另一組裝置塗藥支架後使用12個月的DAPT比較。Ticagrelor後單一療法。總共3056例患者隨機分配，平均追蹤12個月。與標準治療相比，為期3個月的DAPT治療，減少了不良臨床事件（死亡，心肌梗塞，支架血栓形成，中風，病灶血管血流重建或TIMI大出血）的主要結果。主要是由於3個月DAPT組的大出血減少，在主要不良心腦血管事件方面沒有差異。

5隨機試驗研究的多篇綜合分析，1至3個月的短期DAPT後，接著使用單一劑量的P2Y12抑製劑與標準的12個月的DAPT相比較，結果顯示，短期DAPT組減少了40％大出血，而沒有增加MACE。

這些研究顯示，在DAPT後停用Aspirin和繼續使用P2Y12抑製劑可能會使ACS患者的預後更好。

1. 2020年ESC-ACS指引建議，PCI後非STEMI且出血風險低的患者應考慮使用Aspirin和Ticagrelor的DAPT治療3個月，然後Ticagrelor單藥治療（IIB類推薦）。
2. 2020 ESC-ACS指引中還有IIa類推薦，對於PCI後非STEMI且出血風險極高的患者，應考慮使用Aspirin和Clopidogrel的DAPT治療1個月，然後進行Clopidogrel單藥治療。極高的出血風險定義為過去一個月內最近的出血或計劃手術不能延誤。

抗血小板藥之抗藥性

Aspirin抗藥性與環氧合酶1（COX-1）的基因型變化有關。存在於12％人口中的特定COX-1單倍型與花生四烯酸(arachidonic acid-induced) 誘導的血小板聚集和血栓烷(thromboxane ) B ₂生成的減少有關。這種單倍型與出血風險增加和Aspirin的作用降低有關。另一項研究評估了低劑量腸溶Aspirin與COX-1抑制的相關性，並指出，在回歸分析中，年齡較小或體重指數較高且有MI病史的患者的藥物反應降低。同時使用NSAID，尤其是ibuprofen，可能會由於抑制COX-1而抑制Aspirin的抗血小板作用。

Clopidogrel抗藥性是由於遺傳變異導致藥物的代謝和活化降低。Clopidogrel是前藥，需要兩步驟過程才能生物轉化為其活性代謝物。這是由幾種肝的CYP450同工酶介導的。CYP2C19同工酶是第一步的重要部分。已經描述了與功能喪失有關的該同工酶的幾種遺傳多態性。觀察數據指出，這些無功能的等位基因中的一種或多種與心血管不良事件風險增加相關。對這些患者進行基因檢測亦無法改善預後。

rasugrel也是前藥，但尚未發現與Prasugrel抗藥性相關的遺傳因素。Ticagrelor是P2Y12受體的直接抑製劑，不需要轉化為活性代謝物。

臨床意義

• 在確定DAPT的類型和藥物持續使用時間時，臨床醫師應諮詢患者的介入心臟專家。
• 對於ACS患者，除非確定出血風險高，否則應給予DAPT治療至少12個月。
• 在出血風險高情況下，至少有一種抗血小板治療可以提早停用。例如，DAPT治療12個月的好處可能未超過同時服用口服抗凝劑的患者，過65歲或有大出血病史者的風險。
• 對於缺血事件風險特別高的患者，如多次ACS發作，糖尿病和心衰竭的患者，可以考慮延長DAPT時間（超過12個月）。
• 缺血風險與出血風險的臨床判斷很重要，在做出有關DAPT持續使用時間的決定時，風險評估工具（例如DAPT風險評分）可能會有所幫助。

資料來源：

JAMA 2021; 325(15): 1545-1555

Ref:

1. ACS guidelines ACC/AHA 2016. Circulation. 2016;134(10):e123-e155.
2. 2020 ESC Guidelines for ACS. Eur Heart J 2021 Apr 7;42(14):1289-1367
3. Bittl et al. DAPT guideline. ACC/AHA. J AmColl Cardiol. 2016;68(10):1116-1139.
4. DAPT score. JAMA. 2016; 315(16):1735-1749.
5. ISAR-REACT-5. N Engl J Med. 2019;381(16):1524-1534.
6. ISIS-2. J AmColl Cardiol. 1988;12(6)(suppl A):3A-13A.
7. CURE. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502
8. TRITON-TIMI 38. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015
9. TRILOGY ACS. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-1309
10. ACCOAST trial. N Engl J Med. 2013;369(11):999-1010
11. PLATO trial. Lancet. 2010;375(9711):283-293
12. TRACER trial. N Engl J Med. 2012;366(1):20-33
13. STOPDAPT-2 trial. JAMA. 2019;321(24):2414-2427
14. TWILIGHT. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042
15. TICO. JAMA. 2020;323(23):2407-2416

糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響

SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常，包括代謝（胰島素阻抗）症候群和T2DM，與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關，而導致易患心臟病。因此，衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變，產生更多高能量，以合乎衰竭的心肌需求。

重點摘要：

#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。

#SGLT-2i，GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患者的CV事件。

#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。

心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中，美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70％，但預計到2030年，心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46％。

人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min)，並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下，游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用，糖分解與葡萄糖氧化，不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標，左心室重塑，也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。

參與興奮-收縮作用的蛋白質（包括肌球蛋白ATPase，肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na ⁺/K ⁺ ATPase）的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能，心臟已經發展出一種專門的能量系統，可以產生大量的ATP，而與生理狀態無關。

在成年心臟中，線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上，反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下，心臟ATP產生的95％以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化，其餘5％來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr)，後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備，通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子，則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。

為了滿足心臟的能量需求，線粒體系統經過編程，可根據基質的可用性，激素濃度，氧氣輸送和營養狀態來切換其對基質的利用，以產生acetyl-CoA和ATP(圖1)。心臟產生的acetyl-CoA大部分(60％至90％)來自FA的β-氧化。碳水化合物（葡萄糖和乳酸）佔acetyl-CoA產量的10％至30％，而少量(5％至10％)則來自酮和氨基酸。

脂肪酸是心臟的主要基質

在出生時，心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis)，這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降，長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1（PCG-1）α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中，FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低，但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。

心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動，但也由轉運蛋白的驅動，即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白（FABP pm）。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中，超過80％的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化，並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中，其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑，是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。

一旦進入線粒體，fatty acyl-CoA進行β-氧化，而生成fatty acyl-CoA，NADH和FADH 2，從而在電子傳輸鏈中產生ATP。FAs也是PPARs的配體，PPARs是心肌FA攝取和氧化的關鍵啟動子(Promotors)。

圖1：健康心肌細胞的燃料代謝
脂肪酸是心臟的主要底物，而碳水化合物，酮和氨基酸的作用較小。β-OHB=β-羥基丁酸酯；AMPK =腺苷單磷酸激活的蛋白激酶；ATP =三磷酸腺苷；BCAA =支鏈氨基酸；BCAT =支鏈氨基酸氨基轉移酶；BCKA =支鏈酮酸；BDH1 =β-羥基丁酸脫氫酶-1；CoA =輔酶A；ETC =電子傳輸鏈；FACS =脂肪酰基輔酶A合成酶；FFA =游離脂肪酸；G6P =葡萄糖-6-磷酸; HK-II =己糖激酶-II; PCr =磷酸肌酸；PDH =丙酮酸脫氫酶；PDK =丙酮酸脫氫酶激酶；SCOT =琥珀酰-CoA：3-含氧酸CoA轉移酶; TAG =甘油三酸酯。

葡萄糖代謝與壓力下的心臟

心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素，運動和局部缺血會刺激該過程，FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞，葡萄糖就會進行糖分解，從而產生2個丙酮酸(pyruvate)，2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1)，可被ATP，檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反，通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2，產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。

丙酮酸脫羧酶由限速酶丙酮酸脫氫酶（PDH, pyruvate dehydrogenase）催化，通過PDH的通量與心肌葡萄糖攝取的速率相對應。PDH的主調節器通量，因此，在正常條件下葡萄糖氧化是脂肪酸氧化。PDH被PDH激酶（PDK）去除活性，PDK激酶受細胞能量狀態的控制。NADH / NAD +acetyl-CoA/free CoA 的比例增加會刺激PDK，導致通過PDH的通量減少，丙酮酸氧化減少。降低NAD +檸檬酸介導的PFK-1抑制是FAs和酮類與碳水化合物氧化競爭的重要生化機制。在充分灌注的條件下，丙酮酸轉化為乳酸的重要性很小。

於缺氧或增加工作情況下，或富含碳水化合物的膳食後，正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解（以及丙酮酸轉化為乳酸）產生的ATP不需要氧氣。此外，1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子（磷/氧[P/O]比為2.58），而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子（P/O比為2.33）。因此，從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12％至14％，這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應，使心肌轉向葡萄糖的利用，其影響因素，包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時，這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變，對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗，缺氧時易遭受心肌損傷。

心肌代謝和心臟功能：對心臟病的臨床意義

心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量（MVO₂）與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時，任何給定的心臟工作（壓力-容積區[PVA]）pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加，形成MVO₂的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO₂的曲線。值得注意的是，如果提供碳水化合物而不是FA時，曲線的斜率保持不變，亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP，非特定於某一基質。

葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時，僅基於P/O比的心肌效率將提高約12％至14％。但是，效率的真正差異要大得多，這表明當優先使用脂肪時，其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性，即空載/基礎耗氧量，而不影響收縮效率。

與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率，並容易損害心肌收縮力。

肥胖，胰島素阻抗和2型糖尿病

肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關，進餐後脂肪組織存儲缺陷，以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性，肥胖患者和T2DM通常觀察到，合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。

圖2：T2DM和胰島素阻抗代謝症候群的心肌代謝異常
糖尿病心臟的特徵在於：1）底物向脂肪酸（FA）利用率增加的方向轉移；2）CK反應的損害；3）當面對局部缺血性應激或增加的工作量（代謝缺乏靈活性）時，無法將FA轉換為葡萄糖利用。MVO 2 =心肌耗氧量；其他縮寫如圖1所示

糖尿病心臟的特徵在於：

1）基質趨向增加脂肪酸利用率；

2）CK反應異常；

3）當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時，無法將FA轉換為葡萄糖使用。

在胰島素阻抗狀態（例如T2DM和肥胖症）中，心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比，患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63％，亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻，而付出葡萄糖，乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加，是由於血漿FFA濃度升高，但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加，說明了FA轉運和β-氧化酶上調。

從耗氧的角度來看，糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的，因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外，胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性，當面對缺氧壓力時，無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖，從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。

總之，由於基質代謝向高於正常水平的FA利用率轉移以及線粒體功能/肌酸激酶反應紊亂，使得糖尿病心臟處於能量缺乏狀態。代謝的改變的機制影響心臟功能，包括脂質/泛素代謝物 (lipid/ubiquitin metabolites) 的積累，線粒體自噬(mitophagy)和蛋白質/ DNA的轉譯後修飾之異常。當面對缺血性應激和/或增加的工作量時，代謝缺乏靈活性會損害糖尿病心臟從脂肪轉化為葡萄糖的使用能力。

HF和心臟肥大的代謝特徵

HF是多發性CVD的終點，與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓（全心臟肥大）和/或後急性心肌梗塞（節段性肥大）。隨著時間的流逝，肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡，最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。

當心臟暴露於不斷增加的工作量時，心肌耗氧量呈線性增加，形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比，HF患者的MVO ₂ -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs，葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作，尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下，並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾：基質利用率，氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。

圖3：心臟衰竭者心肌代謝改變
衰竭的心臟增加了對酮的使用和糖酵解速度，同時下調了脂肪酸的氧化。縮寫如圖1和2所示

衰竭的心臟增加了對酮的使用和糖分解速度，同時下調了脂肪酸的氧化。

心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降，而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是，與心臟移植相比，嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達，脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水​​化合物利用的燃料偏好，有益於心肌效率。

衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中，發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外，在心臟肥大和心衰的小鼠模型中，發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而，心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙，這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA（甚至可能是葡萄糖）容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究（87名左室射出分率[LVEF]> 50％的受試者和23名LVEF <40％的受試者）的研究指出，禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮（16.4％比6.4％），脂肪是另一種主要的氧化燃料（71.4％）。值得注意的是，LVEF <40％的受試者中脂肪氧化率從85.9％降低至71.4％，主要被酮替代。與FAs（β-OHB的P / O比為2.50）相比，酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP，並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。

圖4: 心衰竭中基質利用率變化的機制
負責心臟肥大和心臟衰竭的基因重編程的分子調節劑包括PPARα–PCG-1α軸和HIF-1信號傳導。
負責心臟肥大和心臟衰竭的基因重編程的分子調節劑包括過氧化物酶體PPARα–PCG-1α軸和HIF-1信號傳導。ATP =三磷酸腺苷；CAD =冠狀動脈疾病；CK =肌酸激酶；HIF-1 =缺氧誘導因子-1；MVO 2 =心肌耗氧量；PCG-1α=過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α；PPARα=過氧化物酶體增殖物激活受體-α；RXRα=類維生素X受體α。

除了基質利用率的變化外，衰竭的心肌還損害了線粒體功能和高能磷酸鹽代謝。線粒體功能障礙的特徵是Ca ²⁺吸收受損和活性氧的產生增加。線粒體結構在衰竭的心肌細胞中重組以形成簇(clusters)，並且線粒體-肌漿網的關係受到干擾。

與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30％。與健康人相比，輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50％。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中，心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。

這些研究表明：

1）衰竭的心臟能量不足，易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。

2）改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。

值得一提的是，與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。

藥物和代謝療法對心臟預後的影響

心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關，在某些情況下可能會適應不良，並導致心臟肥大/損害。因此，標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖）。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中，以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。

碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能

心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量，並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此，將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是，僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配，從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸，NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時，此方法才算成功。因此，這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。

在NYHA Fc III的心衰竭病人，於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate)，可以改善38%之心搏出量，及降低36%之肺楔壓。此外，NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中，輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量，並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明，提供能量匱乏之衰竭中的心臟，使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是，通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似，但是沒有任何負能量消耗。

中央圖：糖尿病療法可能會改善患有常見心臟代謝異常和心衰竭的患者的臨床療效
（A）肥胖，T2DM和心臟衰竭的代謝和功能異常。（B）抗糖尿病藥和減肥手術/熱量限制對衰竭心臟心肌功能的代謝作用。ATP =三磷酸腺苷；BCAA =支鏈氨基酸；BP =血壓；CK =肌酸激酶；FFA =游離脂肪酸；Fox =脂肪酸氧化；GLP-1 =胰高血糖素樣肽-1；Gox =葡萄糖氧化；LVEF =左心室射出分率；LVH =左心室肥大；NHE3 =鈉氫交換劑3; PCr =磷酸肌酸；PPARγ=過氧化物酶體增殖物激活受體-γ；SGLT-2 =鈉-葡萄糖共轉運蛋白2。

Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管並發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO ₂降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO ₂降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

在無心臟疾病之T2DM患者，吡格列酮(pioglitazone)顯著地增強了胰島素刺激的心肌葡萄糖吸收，並改善舒張功能而沒有影響心肌TAG池。TZDs，特別是pioglitazone，也降低糖尿病患者的心血管事件(MACE)(PROactive [前瞻性吡格列酮的臨床試驗在大血管事件]研究)，在IRIS (胰島素阻抗非糖尿病患者具有中風或TIA），與現實世界的觀察性研究指出，儘管PPARγ在心肌細胞中的表達水平相對較低，但TZD的作用可能來自該核受體的心臟外，與直接心肌的激活。pioglitazone還可以改善多種舒張功能和收縮功能，但是對腎臟的直接作用，會增加鹽和水的再吸收，而這些有益的心臟作用可能會被抵消。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：

1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和

2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

SGLT-2i，酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na ⁺的增加，減少了線粒體基質中Ca ²⁺的濃度，導致NADH / NAD ⁺氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質

Empagliflozin可以增加棕櫚酸酯(palmitate)和葡萄糖的氧化，增強心臟功能和能量的產生。但是，並沒有觀察到心肌效率或酮氧化的任何變化。這些研究指出，增加心肌ATP的產生和心臟性能，提供衰竭的心臟額外的能源，這現象與SGLT-2抑制是一致的。在離體心臟準備中，血液動力學的變化無法解釋對心肌ATP的產生和心輸出量的有益影響。然而，SGLT-2i對患有HF的人的心肌基質利用率，線粒體功能和磷酸轉移系統的作用尚待研究。

SGLT-2i治療期間普遍存在輕度但重要的酮症。酮被心臟自由吸收並優先於FAs氧化，為能量匱乏的心肌提供了額外的能量來源。因此，SGLT-2i誘導的血漿濃度酮升高有助於改善衰竭中的心臟功能。但是，增加心肌酮氧化可減少丙酮酸的氧化，而丙酮酸的氧化會降低心肌的效率。在另一研究中發現，心臟特異的BDH1缺陷型的小鼠無法利用酮，當暴露於壓力超負荷和局部缺血性壓力時，其心臟功能受損，心肌細胞結構受到破壞，此現象與節約基質酮假說一致。

此外，在犬心肌心跳過速之心肌病模型中，將酮直接注入心臟可以增加酮體的攝取並減少葡萄糖的利用，而不會影響FFA氧化和減弱病理性心臟重塑和功能障礙。在最近的研究中，Nielsen et al發現，在具有NYHA Fc II-III HF的非糖尿病患者中，輸注β-OHB鈉使血漿β-OHB從0.4增加至3.3 mmol / l可使LV射出分率增加8％，心輸出量增加2.0 L/ min，並降低射出分率。但是，由於MVO ₂與增強的LV作功成比例地增加，因此β-OHB輸注可使心肌效率保持不變。心臟基質利用率未在本研究中發表。因此，酮，碳水化合物和FA對心肌產生的acetyl-CoA總量仍然未知。

β-OHB可增強C57BL / 6N小鼠心臟心室中分離的線粒體的呼吸效率，並提高犬體內的胞質PCr / ATP比。在人類中，β-OHB可引起週邊血管擴張，使Frank-Starling曲線往上和往左移，因此增強的心輸出量和增強心肌血流量，增加氧氣輸送到心臟。

GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

減肥手術/熱量限制

減肥手術是產生標記體重減輕的有效的干預，改善/解決糖尿病狀態，及降低心血管死亡率。儘管尚無大型前瞻性隨機試驗，但一些較小的回顧性研究表明，減肥手術引起的體重減輕對心功能也有有益作用。

在一項對43名在手術前後以及術後3個月和9個月進行了代謝譜分析的患者的研究中，舒張功能與胰島素阻抗的改善和血漿FFA值的降低相關聯。減肥手術引起的體重減輕後，是否經由降低脂毒性，改善胰島素敏感性，神經內分泌變化或其他尚未確定的機制來解釋心臟功能的改善尚待闡明。在一項針對24名肥胖且射出分率保持不變的肥胖受試者的研究中，熱量限制(20週內體重減輕7％)導致VO ₂峰值顯著增加; 可惜的是，沒有記錄心臟功能的測量。在缺血性HF後的大鼠模型中，心肌梗塞改善了心肌功能，心臟重塑和腎上腺素反應性後，開始了長期卡路里限制。由於很難在人類中實現長期的飲食熱量限制，因此減肥手術的令人鼓舞的結果儘管是初步的，但仍需進行長期的前瞻性研究，以檢查手術引起的體重減輕對心功能和心衰竭的影響。

結論

心臟的雜食性(omnivorous nature)使它能夠持續不斷地維持高速的ATP產生和收縮，而無需休息，不受營養狀態，基質可利用性和負荷狀況變化之影響。但是，心臟代謝紊亂會損害心臟有效產生能量或將能量傳遞給收縮蛋白的能力，從而易患心衰竭和心肌病。心肌代謝與收縮功能之間的關係複雜，因此有必要進行進一步的研究來探討燃料利用方式轉變對氧化磷酸化，磷酸轉移系統和左室收縮/舒張功能的推定和多效性影響。最近的糖尿病治療藥物的CV效應結果為生物工程化，心肌代謝對CV疾病發作和嚴重性的重要性提供了重要的見解。特別是，提出了在“飢餓的”心肌中提供額外的燃料（例如酮，但也提供FA），以改變或不改變心肌效率的概念，已被用來解釋SGLT-2抑製劑的某些有益CV效應。

名詞縮寫：

FA: Fatty Acid

FFA: Free Fatty Acid

TZD : thiazolidinedione噻唑烷二酮

SGLT 2i : sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

GLP-1 RA : glucagon-like peptide-1 receptor agonist 升糖素樣肽1受體增強劑

MACE: major adverse cardiovascular event

MVO ₂ : myocardial oxygen consumption心肌耗氧量

P/O ratio: phosphorus/oxygen ratio磷/氧比

資料來源：

J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

References:

1. Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–85.
2. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–8.
3. Dormandy JA, et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone clinical trial in macroVascular events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.
4. Mohan M, et al. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the METREMODEL trial. Eur Heart J 2019;40:3409–17.
5. Strongman H, et al.Pioglitazone and cause-specific risk of mortality in patients with type 2 diabetes: extended analysis from a European multi-database cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care 2018;6:e000481
6. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;374:1094
7. Neal B, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644–57.
8. Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57
9. Marso SP, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.

AZ疫苗相關之血栓與anti-PF4 antibodies

Update Research: 2021年4月16日NEJM

確定患者之疫苗誘發的血栓形成和血小板減少症（即疫苗誘發的免疫性血栓形成性血小板減少症或VITT）診斷分式。在轉診醫院沒有發現遺傳性或後天性血栓形成的證據。總共鑑定出23名患者進行測試，進行血小板因子4（PF4）抗體的檢測。沒有接觸肝素。

ELISA Test

在英國的六個實驗室通過ELISA進行了抗PF4抗體的測試。在許多情況下，通過化學發光HemosIL AcuStar HIT IgG測定法（Werfen ）進行的HIT檢測為陰性，但通過ELISA進行的檢測為陽性。

ELISA包括Lifecodes PF4 IgG分析（Immucor ）和Asserachrom HPIA IgG分析（Stago ）。

這些測定對於健康對照而言，抗PF4抗體的正常範圍（中值加標準差），對於接受肝素的患者而言，其範圍為正常值。

陽性閾值基於正常範圍（Asserachrom HPIA IgG測定的≤0.238光密度單位[OD]，Lifecodes PF4 IgG測定的<0.40 OD）

在對照患者和研究對像中進行功能性HIT分析的結果的Flow Cytometric Analysis (流式細胞術分析)。

在某些情況下，可根據製造商的說明，在參考實驗室中通過功能性HIT分析（HITAlert ，Diapharma ）進行ELISA結果的確認。簡而言之，從志願者捐贈者的血液樣本中製備富含血小板的血漿與O組血。將富含血小板的血漿在五個裝有以下物質的試管中孵育：

鈣離子載體，

肝素（每毫升0.3 U），

患者血清，

患者血清加肝素（每毫升0.3 U）及

患者血清加過量肝素（每毫升100 U）。先前從確診為HIT的患者中檢測出的血清樣本用作陽性對照。

根據製造商的建議應用了超過8％的血小板活化陽性閾值，用於確認HIT的診斷時，靈敏度為78％，特異性為98％。使用流式細胞儀（CytoFlex ，Beckman Coulter）分析數據。

血清學和抗體測試

使用了一種多重電化學發光測定法（Meso Scale Discovery）來測量抗SARS-CoV-2抗原的抗體的血清值，包括刺突蛋白，受體結合域（RBD）和核衣殼蛋白。抑制血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體蛋白與SARS-CoV-2的刺突蛋白和RBD相互作用的功能性抗體的基本值；季節性冠狀病毒HCoV-OC43，HCoV-HKU1，HCoV-HL63和HCoV-229E的刺突蛋白的抗體值。

結果

在這項研究的23名患者中，中位年齡為46歲（21至77歲），其中16歲（70％）的患者年齡小於50歲。十四名患者（61％）是女性。通過轉診醫院，所有患者均報告為先前健康狀況良好，沒有病史或使用藥物可能導致血栓形成的病史，但有1名有深靜脈血栓病史的患者，和1名已知有深靜脈血栓病史的患者除外。服用聯合口服避孕藥。所有患者均在就診前6至24天（中位數為12天）接受了第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗。在某些患者中明顯出現輕度瘀青和瘀斑。在一些腦靜脈血栓形成的患者中發現了繼發性腦出血。1例未出現血栓形成的患者俱有臨床上明顯的瘀傷，但無其他出血表現。

研究中的23位患者的臨床和實驗室特徵。

在22例出現血栓形成的患者中，

13例的臨床特徵與腦靜脈血栓形成一致（1例並發急性門靜脈血栓和肺栓塞），

4例發生了肺栓塞（ 1例同時伴有深靜脈血栓形成），

1例伴有深靜脈血栓形成和雙側腎上腺出血，

2例缺血性中風影響了大腦中動脈區域，

2例伴有門靜脈血栓形成（1例並發急性心肌梗死和1例同時並發急性心肌梗死影像上的主動脈血栓形成）。

在就診時接受血小板輸注或基於肝素的治療的患者中發生了與進展相關的其他血栓形成事件。在整個研究，有7名患者（30％）死亡。一項針對一名患者的事後評估結果顯示，發現許多小血管，特別是肺部和腸道，腦靜脈和靜脈竇的血管中有血栓形成，以及廣泛的腦出血的證據。

實驗室檢驗：

所有患者在出現時SARS-CoV-2聚合酶鏈反應試驗均為陰性（數據未顯示）。

10名可用於檢測的樣本患者的抗核衣殼蛋白抗體的SARS-CoV-2血清學檢測陰性，這一發現排除了最近接觸SARS-CoV-2的可能性。

在所有10例患者中，SARS-CoV-2的刺突蛋白和RBD的抗體水平值均在接受一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗的接受者的範圍內，而季節性冠狀病毒的抗體水平在19例的範圍內。ChAdOx1 nCoV-19疫苗的接種者和普通人群。抑制ACE2-受體蛋白與刺突蛋白和SARS-CoV-2的RBD相互作用的功能性抗體的水平也在接受一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗的接受者的範圍之內。

按照克勞斯的方法(method of Clauss)測定，有13名患者的纖維蛋白原水平較低（範圍為每升0.3至4.5 g；正常範圍為1.5至4.0）。d-二聚體水平(d-Dimer)遠高於急性靜脈血栓栓塞患者的預期水平（中位數為31,301纖維蛋白原當量單位[FEU]；範圍為5000至80,000）。

沒有其他相關的實驗室檢測呈陽性，包括血栓形成，抗核抗體，可提取的核抗原和抗磷脂抗體的檢測（數據未顯示）。在可獲得結果的10例患者中，有5例狼瘡抗凝劑檢測為陽性，但在嚴重凝血病和抗心磷脂抗體和抗β2-糖蛋白1b抗體陰性的情況下，這些結果被認為是不可靠的。

在所有23例患者中，抗PF4抗體的ELISA是在給予基於肝素的治療之前獲得的樣品上進行的。儘管用HemosIL AcuStar HIT IgG分析進行的HIT測試在所有接受測試的9例患者中均為陰性，但23例患者中有22例抗PF4抗體的ELISA呈陽性。一名患者在接種疫苗後10天出現腦靜脈血栓形成，血小板減少症和高d-二聚體值，並且在臨床上無法與其餘同類患者區分開-ELISA（Lifecodes PF4 IgG分析）和功能性HIT分析均為陰性。但是，在患者接受幾次血小板輸注後，呈示後5天獲得了測試樣品。另一名患者-接種後12天出現深靜脈血栓形成和雙側腎上腺出血，但d-二聚體值高，纖維蛋白原值低，沒有其他診斷依據，但ELISA的結果不明確（在Asserachrom HPIA IgG分析中的0.156 OD ）。

進行功能性HIT分析以確認ELISA結果在7位接受測試的患者中有5位陽性。這些發現證實了血小板活化的存在與HIT患者相似，這是通過在沒有肝素的情況下向患者血清中添加供體血小板來測量的。加入生理劑量的肝素並沒有增加這種作用，但是加入過量的肝素卻完全抑制了這種作用。

討論

針對SARS-CoV-2的疫苗的快速批准和隨後的全球推廣不可避免地導致在收到疫苗後產生不良事件的報告。迄今為止報導的大多數不良事件都與普通人群的背景風險值相似，因此並未引起人們的關注。但是，對於使用複雜診斷方法發現是一種非常罕見的事件，背景風險值可能難以測量或解釋。

這篇報告提到，出現急性非典型血栓形成（主要累及腦靜脈和並發血小板減少症）的大多數年輕，檢測到與肝素治療無關的抗PF4抗體。所有患者出現時的d-二聚體值均比急性靜脈血栓栓塞症患者的預期水平值高得多，通常在癌症患者中才會觀察到。

文中使用的非常保守的d-二聚體Cut-off value為4000 FEU，選擇該選項以確保不會遺漏病例，並考慮對其進行進一步檢查，以免可能會漏掉該綜合症狀的嚴重程度。在所有患者中，均在第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗接種後6至24天出現症狀。

HIT是一種進行性血栓形成疾病，通常會在暴露於肝素後5到14天引起靜脈和動脈血栓形成。它在女性患者中更常見，尤其是在心臟外科手術期間接受普通肝素的患者，以及在術後尤其是心臟和骨科手術中接受肝素的患者。抗PF4抗體的存在證實了診斷。

目前描述與肝素治療無關的病理性抗PF4抗體的罕見檢測的數據有限。此外，抗PF4抗體的分析似乎對給定的測定是特異性的。在這篇研究中，使用功能性HIT測定法對抗PF4抗體的ELISA結果進行了確認。這種疫苗誘導的綜合症狀患者的臨床特點是更典型的患者HIT提前看到的再暴露於肝素，包括嚴重的血小板減少症，血栓形成咄咄逼人，和瀰漫性血管內凝固病變(D.I.C)

在一般人群中接種SARS-CoV-2疫苗後，血小板減少症的風險和靜脈血栓栓塞的風險似乎並不高於基本值風險，這一發現與該綜合症狀的罕見和偶發性相符。此外，在某些患者中，接種疫苗48至72小時後出現頭痛，發燒和肌肉酸痛。這項研究中報導的事件似乎很少見，並且在進行進一步分析之前，很難預測誰可能受到影響。首次接種疫苗後超過5天出現症狀，反映出類似於HIT的免疫學模式。

這篇文章發現了一種新穎的機制和病理生理學基礎，可促使對治療進行仔細考慮。避免血小板輸注至關重要，因為這種治療將為進一步的抗體引發的血小板活化和凝血病變提供基礎。這些病理抗體的確切性質尚未得到鑑定，但是它們似乎屬於IgG亞型，並且如經典HIT中所見，血小板活化可以被過量的肝素完全消除。鑑定疫苗可觸發這些病理性抗體形成的機制的鑑定尚需進一步研究。對確切的病理生理機制的理解可以允許更有針對性的治療干預。

儘管尚無證據表明使用肝素會加劇這種情況，但有待進一步的數據，我們建議考慮使用非肝素類抗凝劑（如argatroban ，danaparoid，fondaparinux或直接口服抗凝劑）進行抗凝。靜脈免疫球蛋白（IVIG）已成功用於治療“自發性”自身免疫性HIT的患者，這是與該疫苗誘發的綜合症候最接近的比較，並且IVIG有望具有直接的抗體介導的毒性作用。與血漿而非白蛋白進行血漿交換也可以有效地暫時降低病理性抗體的水平，並就血纖維蛋白原減少症對凝血功能障礙提供一定的糾正。

血栓形成和明顯的消耗性凝血病的結合給與積極抗凝相關的益處和風險帶來了難題。這種困境在腦靜脈血栓形成的患者中尤為重要，他們的出血可能是災難性的，但停止抗凝治療可能同樣有害。目前尚不清楚是否有必要將積極的抗凝治療推遲至通過IVIG進行初始疾病控製或血漿置換後，但腦靜脈血栓形成患者的死亡率似乎高於預期，因此早期治療決策可能至關重要。沒有證據表明需要使用肝素替代品。但是，鑑於該綜合症候與常規HIT的相似性，可以考慮其他方法，直到獲得更多數據為止。

迄今為止，在所有報導的病例中，血小板減少症和靜脈血栓形成的綜合徵似乎都是由於接受第一劑ChAdOx1 nCoV-19疫苗而引發的。儘管在收到其他針對SARS-CoV-2的疫苗後，有幾例患者的症狀與該臨床綜合徵相符的報導，但尚未確認滿足診斷標準的患者，特別是存在血小板減少症，血栓形成d-二聚體水平值高，纖維蛋白原水平值低或正常。此外，在以色列，已經向超過400萬人提供了兩劑BNT162b2疫苗（Pfizer-BioNTech），但尚未報告這種罕見綜合徵的病例。儘管自然SARS-CoV-2感染與血栓栓塞現像有關，但這些事件與本研究中描述的特定綜合徵有所不同。

Covid-19的風險仍然是全球範圍內嚴重的公共衛生考慮因素，針對SARS-CoV-2的疫苗接種提供了關鍵的保護。將不良臨床事件與疫苗接種相關聯時，存在很大的確定性風險。但是，該研究中描述的綜合症候具有臨床和實驗室特徵的結合，這是例外，並且以前從未被任何專業血液學家或神經病學家發現。正在進行的數據收集和研究可以幫助確定與肝素治療無關的病理性血小板活化抗PF4抗體的開發是否以及如何與抗SARS-CoV-2疫苗接種相關聯。

本文原文於2021年4月16日在NEJM.org上發布。

Scully M. et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination

Ref

1. Greinacher A, Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med.
2. Nina H. Schultz et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination
3. Scully M. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination  Download PDF

• Cines DB, SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia

AZ疫苗相關之血栓與CVST

Update 牛津研究：4-16-2021

新冠病毒造成血栓的機率比一般人高100倍 ！比新冠疫苗高8~10倍！

美國電子病歷資料庫回溯性研究：

51萬個新冠案例，與

49萬有打疫苗的人相比：

(A) CVST發生機率， 14天內每百萬人發生機率

確診新冠後：機率是百萬分之39。

其中30%發生在30歲以下。

確診流感後14天內，沒有人發生CVST。

接受輝瑞或莫德納疫苗14天內發生CVST機率是百萬分之 4.1。

接受AZ疫苗14天內發生CVST機率是百萬分之5.0

(B) 門靜脈栓塞(Portal Vein Thrombosis)  14天內每百萬人發生機率

確診新冠：436.4

接受輝瑞或莫德納疫苗：44.9

流感：98.4

接受AZ 疫苗：1.6

新冠和疫苗導致CVST的機制是否相同值得近一步研究。

目前AZ疫苗發生的是CVST合併血小板低下，是一種疫苗引發的免疫疾病。

而新冠還有mRNA疫苗引發的很可能不是。且這研究中mRNA疫苗後僅發生兩例，在論文討論中也強調這並不能下mRNA疫苗會增加CVST風險的結論。

打疫苗一兩天內會有頭痛那是正常的，會逐步恢復，用止痛藥會有效，這不用太擔心。

但如果4天以上還有持續發生的頭痛，且越來越嚴重，那要非常注意。

CVST併血小板低下副作用機率：

AZ最多大概是十萬分之一，

嬌生最低是百萬分之一。

已經施打的朋友請保持平常心，機率沒有這麼高，不用太擔心。

資料來源：

牛津新聞稿

https://www.research.ox.ac.uk/……/2021-04-15-risk…&#8230;

預印本

Cerebral venous thrombosis: a retrospective cohort study of 513,284 confirmed COVID-19 cases and a comparison with 489,871 people receiving a COVID-19 mRNA vaccine

https://osf.io/a9jdq/

疫苗有關血栓之診斷與治療

打疫苗怕血栓併發症？

怎麼診斷？治療？

4/9/2021 NEJM已經發表診斷與治療。

接種AZ疫苗5-20天出現血栓或栓塞，此篇文章已經提出診斷與治療方式。

他們分別收集來自德國、奧地利、挪威的個案，在接種 AZ 疫苗後發生血小板低下或栓塞，其中德國的研究者利用血小板活化測試，發現這些栓塞事件，與 PF4 有關。

最常發生栓塞的部位確實是大腦靜脈竇，其次為肝脾靜脈，甚至也有肺栓塞的個案，也可能引發血管內瀰漫性凝血 (DIC)。

學術就是學術，文章裡不稱這支AZ疫苗的通用名字，而是以學名稱之；ChAdOx1 nCov-19

簡寫說明：

HIT: Heparin-induced thrombocytopenia, 肝素引發之血小板過低

PF4: platelet factor 4 血小板因子四

DIC: Disseminated intravascular coagulopathy 瀰漫性血管內凝血病變

要讀原文者在此：Original Article

Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination

N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104840. Online ahead of print.

另外一篇Brief Report:

Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination

N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104882. Online ahead of print.