糖尿病之治療：心血管風險處置

糖尿病之治療：心血管風險處置  

2022 糖尿病治療指引

說明：

CVD: 心血管疾病

ASCVD: Atherosclerotic cardiovascular disease動脈粥狀硬化心血管疾病。定義：曾患急性冠心症或心肌梗塞，穩定或不穩定心絞痛，冠狀動脈疾病(包括無或有血管再通術)，其它動脈血管再通術，中風，或動脈粥狀硬化引起的周邊動脈疾病。( J Am Coll Cardiol 2020;76:1117–45)

ASCVD 風險指標：≥55歲的冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄>50% 或左心室肥厚

風險指標計分器

https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

動脈粥樣硬化心血管疾病 (ASCVD)，定義為冠心病 (CAD)、腦血管疾病或由動脈粥樣硬化引起的周邊動脈疾病。這些都是糖尿病患者發病率和死亡率的主要原因。與T2DM共存的常見疾病（如高血壓和血脂異常）是 ASCVD 的明確危險因素，而糖尿病本身具有獨立的風險。

研究指出，控制個人心血管危險因素可有效預防或減緩糖尿病患者的 ASCVD。同時解決多個心血管危險因素時，可以看到很大的好處。在當前糖尿病患者積極改變危險因素的模式下，已證實過去10美國成人糖尿病患者10年冠心病 (CAD) 風險的測量值已顯著改善，並且 ASCVD 發病率和死亡率也下降。

糖尿病患者的心衰竭住院率是非糖尿病患者的兩倍。糖尿病患者可能患有射出分率保留 (HFpEF) 或射出分率降低 (HFrEF) 的心衰竭。高血壓通常是任一類型心衰竭的先兆，ASCVD 可與任一類型共存，而先前的心肌梗塞 (MI) 通常是 HFrEF 的主要因素。心臟衰竭住院率在最近的研究，包括患者的2型糖尿病患者，使用SGLT2i，其中大多數也有ASCVD得到了改善。

為了預防和處置ASCVD 和心衰竭，應至少每年對所有糖尿病患者評估心血管危險因素。這些風險因素包括糖尿病病程、肥胖/超重、高血壓、血脂異常、吸煙、早發冠心病家族史、慢性腎病和蛋白尿的存在。應按照這些指南中的描述處理可改變的異常危險因素。

風險指標計分器

https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/

美國心臟病學會/美國心臟協會 ASCVD 風險計算器 (Risk Estimator Plus) 通常是估算首次 ASCVD 事件 10 年風險的有用工具（線上應用：tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus）。

該計算器將糖尿病作為一個風險因素，因為糖尿病本身會增加 ASCVD 的風險，儘管應該承認這些風險計算器並未考慮糖尿病的持續時間或糖尿病併發症（如白蛋白尿）的存在。儘管不同亞組（包括性別、種族和糖尿病）的校準存在一些差異，但總體風險預測在有或沒有糖尿病的人群中沒有差異，驗證風險計算器在糖尿病患者中的使用。應評估首次 ASCVD 事件的 10 年風險，以更好地對 ASCVD 風險進行分層並幫助指導治療。

糖尿病治療：心血管風險處置指引重點

篩檢和診斷

建議

10.1

每次常規臨床診療時，應測量血壓。如果血壓≥140/90 mmHg應使用多次測量值（包括單獨一天的測量值）來確診斷高血壓。(A)

如血壓 ≥180/110 mmHg 且有CVD的患者，一次就診即可診斷為高血壓。(B)

10.2

所有高血壓合併糖尿病患者應在家中監測血壓。(A)

治療目標

建議

10.3

對於糖尿病和高血壓患者，血壓目標應通過決策分享，針對心血管風險、降壓藥物的潛在不良反應和患者偏好，進行個別化。B

10.4

對於CVD風險較高的糖尿病和高血壓患者（現有ASCVD或 10年ASCVD 風險 ≥15%），安全合適的血壓目標：<130/80 mmHg . B

10.5

對於CVD風險較低的糖尿病和高血壓患者（10 年ASCVD風險 <15%），治療血壓目標為 <140/90 mmHg。A

10.6

對於患有糖尿病和既往高血壓的妊娠患者，建議血壓目標為 110-135/85 mmHg，以降低母體高血壓加速升高的風險(A)並儘量減少胎兒生長受損。(B)

治療策略

生活習慣改變

推薦

10.7

對於血壓 > 120/80 mmHg 的患者，生活習慣改變包括，必要時減輕體重、使用高血壓的飲食模式 (DASH) ，包括減少鈉和增加鉀的攝入量、適度飲酒和增加體力活動。(A)

藥物治療

建議

10.8

確認血壓 ≥140/90 mmHg，除了生活方式治療外，應立即開始滴定藥物治療以達到血壓目標。(A)

   10.9

   確認門診血壓 ≥160/100 mmHg，除了生活方式治療外，應立即開始滴定單藥或兩種藥物 

   併用，以減少糖尿病患者的心血管事件。(A)

  10.10

  高血壓的治療應包括經證實可減少糖尿病患者心血管事件的藥物。(A)

 ACEi 或ARB被推薦為糖尿病和冠狀動脈疾病患者高血壓的第一線治療。(A)

10.11

通常需要多種藥物治療才能達到血壓目標。但不應同時併用ACEi和ARB組合以及ACEi或ARB與直接腎素抑製劑(direct renin inhibitors)的組合。(A)

10.12 

ACEi或ARB，在治療血壓的最大耐受劑量下，是糖尿病患者高血壓的推荐的第一線治療：

尿蛋白與肌酐比 ≥ 300 mg/g creatinine (A) 或

30 –299 mg/g creatinine。(B)

  如果不能容忍此類藥，則應替換另一類。

10.13

接受ACEi、ARB或利尿劑治療的患者，應至少每年監測一次血清Creatinine/eGFR和血清鉀值。(B)

高血脂之處置

生活習慣改變

建議

10.15

以減肥為重點的生活方式改變；應用地中海飲食或DASH飲食模式；減少飽和脂肪和反式脂肪之攝取；增加膳食 n-3 脂肪酸、粘性纖維(viscous fiber)和plant stanols/ sterols攝取；建議增加運動鍛煉以改善血脂狀況，並降低ASCVD的風險。(A)

10.16

對於三酸甘油脂過高（≥150 mg/dL）和/或 HDL低（男性 <40 mg/dL，女性<50 mg/dL）。應加強改變生活方式及血糖控制。(C)

脂質檢測持續治療和監測

建議

10.17

未服用Statin類藥物或其他降脂藥物的成人，在診斷糖尿病時，初次臨床評估時以及此後每5年（如果年齡低於40歲或更頻繁）應檢測血脂數據。(B)

10.18

使用Statin類藥物或其他降脂藥物時、開始或改變劑量後4-12週以及此後每年一次檢測血脂數據，可能有助於監測對治療的反應並得知藥物依從性。(B)

Statin類藥物治療 (Table 10-2)

一級預防

建議

10.19

對於 40-75 歲無ASCVD的糖尿病患者，除了生活方式治療外，還應使用中等強度的Statin類藥物治療。(A)

10.20

   對於年齡在20-39歲且有其他ASCVD危險因素的糖尿病患者，除了生活方式治療外，可以給予Statin治療。(C)

10.21

對於高危險糖尿病患者，尤其是有多種ASCVD危險因素或年齡在50～70歲的患者，使用高強度Statin類藥物治療。(B)

10.22

對於患有糖尿病且10年ASCVD風險為 20% 或更高的成人，在最大耐受Statin類藥物治療中，考慮添加Ezetimibe，將LDL值降低 ≧50% 。(C)

二級預防

建議

10.23

對於所有年齡的糖尿病和ASCVD患者，在生活方式治療的基礎上應加用高強度Statin類藥物治療。(A)

10.24

對於使用特定標準被認為具有極高風險的糖尿病和ASCVD患者，在使用最大耐受Statin類藥物劑量，如果LDL ≥70 mg/dL，可以考慮添加額外的降 LDL 治療（如Ezetimibe或 PCSK9 抑製劑）。(A)

10.25

對於不能耐受預期強度的患者，應使用最大耐受劑量的Statin類藥物。(B)

10.26

對於已經接受Statin類藥物治療的年齡 >75 歲的糖尿病成人，繼續Statin類藥物治療是合理的。(B)

10.27

對於年齡 > 75 歲的糖尿病成人，在討論潛在益處和風險後開始Statin類藥物治療可能是合理的。(C)

10.28

妊娠期禁用Statin類藥物治療。(B)

其他脂蛋白或標靶處理

建議

10.29

對於空腹三酸甘油脂值≥ 500 mg/dL 的患者，評估高三酸甘油脂血症的繼發性原因並考慮藥物治療以降低胰臟炎的風險。(C)

10.30

對於中度高三酸甘油脂血症（空腹或非空腹三酸甘油脂 175–499 mg/dL）的成人，臨床醫師應處理和治療生活方式因素（肥胖和代謝症候群）、繼發因素（糖尿病、慢性肝或腎病和/或腎病症候群、甲狀腺功能低下）及引起高三酸甘油脂的藥物。( C)

10.31

對於患有ASCVD或其他心血管危險因素，使用Statin類藥物且 LDL得到控制，但三酸甘油脂升高 (135-499 mg/dL) 的患者，可考慮添加 icosapent ethyl 以降低心血管風險。(A)

其他合併療法

建議

10.32

Statin類加Fibrate類合併治療，尚未證明可以改善ASCVD的結果，因此通常不推薦使用。(A)

10.33

Statin類藥物加Niacin合併治療，尚未證明比單獨Statin更能提供額外的心血管益處，可能會增加中風的風險並伴有額外的副作用，因此通常不推薦使用。(A)

抗血小板劑

建議

10.34

使用Aspirin（75-162 mg/day）作為糖尿病和ASCVD病史的二級預防策略。(A)

10.35

對於有ASCVD及有記錄的Aspirin過敏的患者，應使用Clopidogrel（75 mg/day）。(B)

10.36

雙重抗血小板治療(DAPT)（使用低劑量Aspirin+ P2Y12 抑製劑）在急性冠心症後一年內是合理的，並且可能在此期間後獲益。(A)

10.37

對於曾有冠狀動脈介入治療(PCI)、缺血風險高、出血風險低的患者，應考慮長期雙重抗血小板治療，以預防主要不良心血管事件。(A)

10.38

對於穩定冠狀動脈和/或周邊動脈疾病且出血風險低的患者，應考慮低劑量Aspirin加上Rivaroxaban併用治療，以預防主要的周邊和心血管不良事件。(A)

10.39

Aspirin治療(75-162 mg/day)，在與患者就益處與出血風險增加的可比性進行全面討論後，可視為心血管風險增加的糖尿病患者的一級預防策略。(A)

心血管疾病

篩選

建議

10.40

對於無症狀的患者，不推薦對冠狀動脈疾病進行常規篩檢，因為即使治療了ASCVD的危險因素，也不會改善預後。(A)

10.41

存在以下任何一種情況時，考慮檢查冠狀動脈疾病： 非典型心臟症狀（例如，不明原因的呼吸困難、胸部不適）；相關血管疾病的徵兆或症狀，包括頸動脈雜音、短暫性腦缺血發作、中風、跛行或周邊動脈疾病；或心電圖異常（例如，Q 波）。(B)

治療

建議

10.42

在已確診ASCVD或已確診腎臟疾病的 T2DM患者中，推薦SGLT2-i或GLP-1 RA作為綜合心血管風險降低和/或降糖方式，對心血管疾病有益。(A)

10.42a

在患有 T2DM和已確診的ASCVD、多種ASCVD危險因素或糖尿病腎病的患者中，推薦使用具有心血管益處的SGLT2-i來降低主要不良心血管事件的風險和/或心衰竭住院治療。(A)

10.42b

T2DM和已確診的ASCVD或ASCVD的多項危險因素的患者中，推薦使用已證實心血管益處的GLP-1 RA以降低主要不良心血管事件的風險。(A)

10.42c

T2DM和已確診的ASCVD或ASCVD的多項危險因素的患者中，合併治療具有已證實心血管益處的SGLT2i和已證實具有心血管益處的GLP-1 RA，可能考慮用於降低心血管和腎臟不良事件的風險。(A)

10.43

對於確診射出分率降低之心衰竭的 T2DM患者，推薦使用SGLT2i，以降低心衰竭惡化和心血管死亡的風險。(A)

10.44

對於已知有ASCVD，尤其是冠狀動脈疾病的患者，推薦使用 ACEI 或ARB治療，以降低心血管事件的風險。(A)

10.45

對於既往有心肌梗塞的患者，乙型阻斷劑應在事件發生後繼續使用3年。(B)

10.46

射出分率降低的心衰竭患者的治療，應包括已證實對心血管結果有益的乙型阻斷劑，除非另有禁忌症。(A)

10.47

對於穩定型心衰竭的 T2DM患者，如果eGFR >30 mL/min/1.73 m ²，可以繼續使用Metformin，但在心衰竭不穩定或住院患者中應避免使用Metformin。(B)

Reference:

1. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Medical Care in Diabetes—2022 Diabetes Care 2022;45(Suppl. 1):S144–S174
2. 風險指標計分器 https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/#!/calculate/estimate/
3. 2020 Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients With Type 2 Diabetes J Am Coll Cardiol 2020;76:1117–45

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第二型糖尿病的藥物治療-2022 ADA糖尿病治療指引

T2DM糖尿病的藥物治療

2022年ADA糖尿病治療指引強調治療的結合，而不是依順序附加，因此可能需要調整當前的治療。治療方式應根據合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求量身定制。

初始治療

• 一線治療取決於合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求，通常包括Metformin和全面的生活方式改變。
• 在初始診斷出T2DM，開始藥物治療時，許多患者可以使用Metformin單藥(除非有禁忌症)，並結合生活方式的改變。
• 在特殊情況下可以考慮額外和/或替代藥物，例如已確定心血管或腎臟併發症風險的患者。
• Metformin有效且安全，價格低廉，並可降低心血管事件和死亡的風險。
• Metformin有每日兩次的速釋劑型或每日一次的長效劑型。
• 與SU(sulfonylureas)藥物相比，Metformin作為一線治療對 A1C、體重和心血管死亡率具有有益影響；其他口服藥物作為 T2DM初始治療的系統數據很少。
• Metformin的主要副作用是由於腹脹、腹部不適和腹瀉引起的胃腸道不耐受；這些可以通過逐漸劑量滴定來減輕。
• 由於過量或急性腎功能衰竭與乳酸性酸中毒有關。但現在已知這種併發症的發生非常罕見。
• eGFR ≥30 mL/min/1.73 m 2患者可以安全使用Metformin。參考 FDA 2021修改。
• 建議定期測試維生素 B12：一項隨機研究證實了先前的觀察結果，即Metformin的使用與維生素 B12 缺乏和神經病變症狀的惡化有關。這與DPPOS的報告一致，該報告建議定期測試維生素 B12 。
• 對Metformin有禁忌症或不耐受的患者，初始治療應基於患者因素；考慮Fig 9-3中描述的另一類藥物。
• 當 A1C 高於血糖目標值 ≥ 1.5%時，許多患者將需要雙重併用治療以達到其目標A1C 值。（參考第6節“血糖目標值” 了解適當的目標值）
• 對於血糖值 ≥ 300 mg/dL 或 A1C >10% 或患者有高血糖症狀（即多尿，多渴症，體重減輕）的患者，通常的做法是開始胰島素治療。
• 隨著葡萄糖毒性的消退，通常可以簡化治療方式和/或改用非胰島素藥物。然而，有證據指出，與 T2DM相關的高血糖控制不良的患者也可以使用SU類藥物進行有效治療。

Fig 9-3  成人T2DM高血糖的藥物治療

T2DM高血糖的藥物治療流程說明 (Fig 9-3)

治療T2DM患者的高血糖時，先辨認患者是否具有ASCVD, HF, CKD的風險，然後依此風險選擇個別化的治療藥物。

•  具有ASCVD, HF, CKD的風險：不需考慮A1C或已經使用Metformin,直接選用針對減少風險的降糖藥物。分述如下：
• ASCVD高風險，以下兩者CVD有益之藥物任一：GLP-1 RA或SGLT2i
• 心衰竭：選用SGLT2i
• CKD：
• CKD + 蛋白尿(≧200 mg)：選用SGLT2i，若無法使用SGLT2i，則改用GLP-1 RA
• CKD 但無蛋白尿(eGFR<60 mL/min/1.73m²)：選用GLP-1 RA或SGLT2i

註：ASCVD風險指標包括糖尿病病程、肥胖/超重、高血壓、血脂異常、吸煙、早發冠心病家族史、慢性腎病和蛋白尿的存在。

• 不具有ASCVD, HF, CKD的風險，依下列狀況選擇適當藥物：
• 盡量減少低血糖：優選無或較低之低血糖固有風險的藥物:DPP-4i, GLP-1 RA, SGLT2i, TZD。使用SU或基礎胰島素者，選擇低血糖風險之藥物。
• 減少體重增加/促進體重減輕：

體重減輕：優選GLP-1 RA 或SGLT2-i。使用GLP-1 RA者, 合併藥物選擇SGLT2i,反之亦然。如無法使用GLP-1 RA考慮DPP-4i

• 使用低費用之學名藥：

某些胰島素可選擇較低價格，亦可考慮SU或TZD。

併用療法(Combination Therapy)

• T2DM是一種進行性疾病，單藥治療通常只能維持血糖目標值幾年，之後就需要併用治療。傳統的建議是在Metformin中逐步添加藥物以將 A1C 維持在目標值。這樣做的好處是可以清楚地評估新藥的正面和負面影響，並減少潛在的副作用和費用。
• 目前研究支持初始併用治療可以更快地達到血糖目標，隨後併用治療可以延長血糖效應的持久性。
• VERIFY研究指出，初始併用治療優於依序逐漸添加藥物。在 VERIFY 研究中，接受Metformin + DPP-4i 初始組合，與單獨使用Metformin和在Metformin後依次加入Vidagliptin相較之下，其血糖控制下降較慢。這些結果尚未推廣到Vidagliptin以外的口服藥物，但它們指出，更強化的早期治療有一些好處。
• 對於 A1C 值高於目標值 1.5-2.0% 的患者，應考慮初始併用治療。
• 結合高血糖療效療法或降低心血管/腎臟風險的療法（例如，GLP-1 RA、SGLT2）可以停用當前的治療方式，特別是可能增加低血糖風險的藥物。因此，治療強化可能非遵循純粹的順序添加治療，而是反映了與以患者為中心的治療目標相一致的方式定制。(Fig 9-3 )。
• 建議：對未達到治療目標的患者，不應延遲給予強化治療。(Fig 9-4)
• 在有關治療強化的討論中，共同決策很重要。添加到初始治療中的藥物選擇基於患者的臨床特徵及其偏好。重要的臨床特徵包括存在已確定的 ASCVD 或高 ASCVD 風險指標、HF、CKD、其他併用症和特定藥物不良反應的風險，以及安全性、耐受性和成本。一項大型綜合分析指出，在Metformin初始治療中加入每類新的非胰島素藥物通常可使 A1C 降低約 0.7-1.0%。(Fig 9-3和表 9.2 )

表 9.2 糖尿病的治療藥物

• 對於已確診的 ASCVD 或有高 ASCVD 風險指標的患者（例如 ≥55歲的冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄>50% 或左心室肥厚的患者）、HF或CKD：SGLT2或GLP -1 RA已證實對 CVD 有益。
• 推薦：不需考慮A1C或已經使用Metformin，上述患者可給予SGLT2i或GLP -1 RA（Fig 9-3）。
• 對於沒有確診 ASCVD、ASCVD 高風險指標、HF 或 CKD 的患者，選擇添加到Metformin的第二種藥物，目前尚未得到證據的指引。
• 藥物選擇基於療效、避免副作用（特別是低血糖和體重增加）、成本和患者偏好。
• 最近的一項系統評價和大型綜合分析指出，Metformin的治療中加入胰島素和特定的 GLP-1 RA可以最大程度地降低 A1C 值。
• 在所有情況下，都需要不斷審查治療方式的療效、副作用和患者負擔。在某些情況下，患者需要減少或停藥。造成這種情況的常見原因包括無效、無法忍受的副作用、費用或血糖目標的變化。
• 在老年人中，經常需要注注意血糖目標的變化和治療降級。

胰島素的使用

• 將基礎胰島素（Human NPH 或一種長效胰島素類似物）添加到口服藥物治療，是有效的方式。最近的證據支持 GLP-1 RA 在未達到血糖目標的患者中的效用。
• 大多數 GLP-1 RA 是可注射的，但Semaglutide的口服製劑現已上市。在比較需要進一步降低血糖的患者中添加注射用 GLP-1 RA 或胰島素的研究中，注射用 GLP-1 RA 的血糖功效與基礎胰島素相似或更高。在這些研究中，與胰島素相比，GLP-1 RA 的低血糖風險和對體重的有益影響較低，但胃腸道副作用更大。因此，研究結果支持 GLP-1 RA 是需要注射療法以控制血糖的患者的首選治療方式（Fig 9-4）。
• 在強化胰島素治療的患者中，與單獨使用胰島素強化治療相比，GLP-1 RA 併用治療已被證明具有更高的血糖治療效果和持久性。然而，成本和耐受性問題是 GLP-1 RA 使用中的重要考慮因素。

心血管結果研究 (Cardiovascular Outcomes Trials, CVOTs)

現在有多項大型隨機對照研究報告稱，使用 SGLT2或 GLP-1 RA 治療的 T2DM患者的心血管事件在統計學上顯著減少。心血管結局研究中，很多受試者的 A1C ≥ 6.5%，超過 70% 的受試者在基線時服用Metformin。因此，這些結果在臨床應用提供優先將這些藥物用於患有 T2DM和已確診的 ASCVD 或具有高 ASCVD 風險指標的患者。對於這些患者，推薦併用一種已被證明對心血管疾病有益的 SGLT2i和/或 GLP-1 RA。(表 9-2、Fig 9-3)

新出現的數據指出，使用這兩類藥物將提供額外的心血管和腎臟結果益處；因此，可以考慮使用 SGLT2和 GLP-1 RA 進行併用治療，以提供與這些藥物類別相關的互補結果益處 。在心血管結局研究中，Empagliflozin、Canagliflozin、Dapagliflozin、Liraglutide、Semaglutide 和 Dulaglutide 都對 CKD 指數有有益影響，而專門的腎臟結局研究證明了特定 SGLT2i的益處。

胰島素治療 (參考Fig 9-4 T2DM之加強注射治療)

基礎胰島素(Basal Insulin)

1. 如需要注射胰島素, 以降低A1C，大多數患者在使用胰島素之前，可先考慮GLP-1 RA。
2. 如A1C仍超過目標值，則加上基礎胰島素。
3. 加上基礎胰島素類似物(Analog), 或睡前NPH胰島素，其方法為：
4. 起始：10 U qd, 或 0.1-0.2 U/kg qd
5. 滴定：
6. 設定空腹血糖FPG目標值
7. 選用實證流程，例如，每3天增加2單位，直到達成FPG目標值或低血糖
8. 如無原因之低血糖，則減少10－20％的劑量。
9. 評估基礎NPH胰島素劑量是否足夠

以臨床徵兆評估是否過度基礎化，需要輔助治療（例：基礎劑量超過 0.5 U/kg/day, 睡前與晨間或餐後血糖差距，無自覺之低血糖，變化甚大）

• 如A1C仍超過目標值，考慮以下兩種方式：
• 給予GLP-1 RA：先前未使用GLP-1 RA，此時加入。使用時，評估當時血糖值，將胰島素減量。
• 加入餐食胰島素(Prandial Insulin)：最大餐及最大餐後血糖(PPG)差異時給予一次劑量，餐食胰島素可以單用或與NPH混合使用。劑量如下：
• 起始：每天4單位，或基礎胰島素劑量的10％。如A1C <8%, 建議每天減少4單位，或基礎胰島素劑量的10％
• 滴定：每週兩次增加1－2單位，或10－15％。如無原因之低血糖，則減少10－20％的劑量。
• 如A1C仍超過目標值，考慮以下三種方式：
• 階梯式逐增餐食胰島素，即額外增加2次然後3次注射。然後繼續於每餐給予完全的基礎峰型劑量(full basal-bolus) ，即，每餐給予基礎胰島素加上餐食胰島素。
• 考慮給予自混/分開注射胰島素(self-mixed/split regimen)：分別調整NPH及短效/速效胰島素劑量。
• 起始：

NPH總劑量＝目前NPH劑量之80％

2/3在早餐前給予，1/3於晚餐前給予。

每次注射時，另加4單位短效/速效胰島素，或減量後NPH劑量之10%

• 滴定：依各人情況調整
• 考慮給予預混胰島素，每天兩次：
• 通常是一單位預混胰島素轉換一單位之NPH總劑量，但仍需依各人需要調整
• 滴定：依各人情況調整

糖尿病藥物治療策略：(Fig 9-4)

1. 出現高血糖症狀嚴重，A1C>10%, 血糖值≧ 300mg/dL, 有分解代謝特徵（體重減輕、高甘油三酯血症、酮症），或疑似第一型糖尿病時，應考慮注射胰島素。
2. 選擇GLP-1 RA時，考慮：病人最佳需求，降低A1C, 體重減輕效果，或注射頻率。如是CVD, 考慮有益於CVD的GLP-1 RA，口服或注射。
3. GLP-1 RA與基礎胰島素併用時，考慮選用固定比率合併的注射藥物。(iDegLira或 iGlarLixi)
4. 考慮將傍晚的NPH換成基礎的類似劑(Analog)，如果患者發生低血糖，及/或經常忘記注射傍晚劑量時， 最好改為早上注射的長效型胰島素。
5. 如果NPH外，另加注射餐時胰島素時，建議初始用自混或預混胰島素，可以減少注射次數。

補充說明：

• 單獨使用基礎胰島素是最方便的初始胰島素治療方式，可以添加到Metformin和其他口服藥物中。起始劑量可根據體重（0.1-0.2 單位/公斤/天）和高血糖程度估算，並根據需要在數天至數週內進行個體化滴定。
• 基礎胰島素的主要作用是抑制肝臟葡萄糖的產生並限制夜間和兩餐之間的高血糖。可以使用Human Insulin或長效胰島素類似物(insulin analog)控制空腹血糖。在臨床研究中，與 NPH 胰島素相比，長效基礎類似物（U-100 glargine or detemir）已被證明可降低症狀性和夜間低血糖的風險。儘管這些優勢是微不足道的，可能不會持續存在。與口服藥物併用使用時，長效基礎類似物(U-300 glargine or degludec）與U-100 glargine相比可降低低血糖風險。
• 臨床醫師應該意識到胰島素治療過度基礎化的可能性。
• 可能提示過度基礎化評估的臨床指數，包括：基礎劑量大於 0.5 單位/kg、睡前或餐後血糖差異高(例如，睡前-早晨血糖差異 ≥50 mg/dL)、低血糖(有意識或無意識)，高變異性。過度基礎化的指數應促使重新評估以進一步個性化治療。
• 對於許多 T2DM患者（例如，A1C 目標寬鬆、低血糖發生率低、胰島素抵抗突出以及有成本問題的人），HumanInsulin（NPH 和Regular Insulin）可能是合適的治療選擇。

餐食胰島素(Prandial Insulin)

• 除了基礎胰島素外，許多 T2DM患者還需要在餐前注射胰島素以達到血糖目標。在最大的一餐或餐後偏移最大的一餐中，4 單位的劑量或基礎胰島素量的 10% 是開始治療的安全估計。然後可以根據個人需要，加強餐時胰島素方式（Fig 9-4）。
• T2DM患者通常比 1 型糖尿病患者更具有胰島素抵抗性，需要更高的日劑量（大約1 單位/公斤），並且低血糖發生率更低。滴定可以基於居家血糖監測或 A1C。
• 隨著餐時胰島素劑量的顯著增加，尤其是晚餐時，應考慮減少基礎胰島素。
• T2DM患者中比較速效胰島素類似物與Human Regular Insulin的大型綜合分析顯示， A1C或低血糖，並無顯著差異。

濃縮胰島素(Concentrated Insulins)

• 根據定義，U-500 regular insulin的濃度是 U-100 regular insulin 的五倍。
• U-500 常規胰島素(Regular Insulin)具有獨特的藥動力學特性，起效延遲，作用持續時間更長，更像中效 (NPH) 胰島素，可以每天注射兩次或三次。
• U-300 glargine和 U-200 degludec 的濃度分別是其 U-100 製劑的三倍和兩倍，並且可以每體積使用更高劑量的基礎胰島素給藥。U-300glargine的作用持續時間比 U-100 glargine長，但每單位給藥的療效略低。
• FDA 批准了一種速效胰島素Lispro, U-200 (200 units/mL) 及 insulin Lispro-aabc (U-200)濃縮製劑。這些濃縮製劑對於個人注射可能更方便和舒適，並且可以提高需要大劑量胰島素的胰島素阻抗患者的依從性。雖然 U-500 普通胰島素有預裝筆和小瓶兩種形式，但其他濃縮胰島素僅在預裝筆中提供，以減少劑量錯誤的風險。

吸入型胰島素(Inhaled Insulin)

• 吸入式胰島素可用作速效胰島素；對1型糖尿病(T1DM)的研究指出其藥動力學快速。一項初步研究發現，與注射速效胰島素相比，根據餐後血糖值，補充吸入胰島素的劑量可以改善血糖控制，而不會導致額外的低血糖或體重增加，但仍需要更大規模研究的結果來證實。
• 吸入胰島素的使用可能會導致肺功能下降(減少 [FEV ₁])。
• 吸入胰島素禁用於患有慢性肺病（如哮喘和慢性阻塞性肺病）的患者，不推薦吸煙或最近戒菸的患者使用。
• 在開始吸入胰島素治療之前和之後，所有使用者都需要進行肺活量測定(FEV ₁ )以識別潛在的肺部疾病。

併用注射療法(Combination Injectable Therapy)

• 如果基礎胰島素已滴定至可接受的空腹血糖值（或劑量 >0.5 unit/kg/day且需要其他治療）且 A1C 仍高於目標，則考慮推進併用注射治療（Fig 9-4）。這種方法可以使用添加到基礎胰島素或多劑量胰島素中的 GLP-1 RA。
• 與強化胰島素方式相比，基礎胰島素和 GLP-1 RA 的組合顯示有效的降糖作用，並且體重增加和低血糖更少。DUAL VIII 隨機對照研究證明，與單獨添加基礎胰島素相比，GLP-1 RA 併用胰島素治療的血糖治療效果更持久。
• 在特定個體中，複雜的胰島素治療也可以經由GLP-1 RA-胰島素併用治療來簡化T2DM的治療方式。
• 有兩種不同的每日一次、固定的雙重組合產品，包含基礎胰島素加 GLP-1 RA： 

insulin glargine + lixisenatide (iGlarLixi) 及

insulin degludec plus liraglutide (IDegLira)

胰島素治療的強化可以通過在基礎胰島素基礎上增加餐時胰島素的劑量來完成。從一天中最大餐的單次膳食劑量開始既簡單又有效，必要時可以推進到多次膳食劑量的方式。或者，對於需要額外餐食覆蓋的基礎胰島素患者，該方式可以轉換為兩劑預混胰島素。每種方法都有優點和缺點。例如，基礎/膳食方式為飲食不規律的人提供了更大的靈活性。另一方面，兩劑預混胰島素是一種在一天內傳播胰島素的簡單、方便的方法。此外，單獨、自混合或作為預混合 NPH/Regular (70/30) 製劑的人胰島素是胰島素類似物的低成本替代品。

開始併用注射治療時，應維持Metformin治療，而SU和 DPP-4i通常應停藥或停用。

對於血糖控制不佳的患者，尤其是需要大劑量胰島素時，輔助使用TZD或 SGLT2i，可能有助於改善血糖控制並減少所需的胰島素用量。但需考慮潛在的副作用。一旦開始基礎/推注胰島素方式，劑量調整很重要，根據血糖值和對每種製劑的藥效學特徵的了解（亦稱為模式控制或模式管理）對進餐時間和基礎胰島素進行調整。隨著 T2DM患者年齡的增長，由於自我管理能力下降，可能有必要簡化複雜的胰島素治療方式。

2022 年 ADA 指引更新，參考Fig 9-3

更新的變化概述如下：

1. 治療流程圖的標題和目的。鑑於心血管結局研究對理解 T2DM的管理以及不同社會提出的不同指南和治療流程產生的重大影響，確定Fig 9-3的目的很重要，認識到沒有一種治療流程可以涵蓋所有情況或目標。本指南的目的是支持實現血糖目標以減少長期併發症，強調支持以患者為中心的目標的治療方面。因此，該治療流程的範圍被定義為“成人 T2DM的藥物治療”。為實現這一目標，應評估血糖狀態，定期調整治療（例如，如果穩定，至少每年兩次，如果沒有達到目標，則更頻繁）以實現以患者為中心的治療目標並避免治療惰性。
2. 初始治療。傳統上，治療高血糖的一線療法是Metformin和綜合生活方式。認識到 T2DM患者的多種治療目標和合併症，Metformin的替代初始治療方法是可以接受的，這取決於合併症、以患者為中心的治療因素以及血糖和合併症管理需求。
3. + ASCVD/高心血管風險指標。請參閱指引第 10 節“心血管疾病和風險管理” 。該途徑已被簡化，以突顯證據支持降低心血管風險和血糖管理的療法，優先針對該人群使用 GLP-1 RA 和 SGLT2。
4. +心衰竭。該流程突顯出 SGLT2i可改善 T2DM和現有 HF 患者心血管結局的新證據。
5. +慢性腎病。該流程已根據腎臟和心血管結局研究中研究的人群進行了更新，並在需要進一步強化時指定了建議（例如，對於使用 SGLT2i的患者，考慮併用 GLP-1 RA，反之亦然）。
6. 併用原則。先前的治療流程已顯示治​​療的依序添加。認識到根據個人的需求和併用症定制治療方式的重要性，在Fig 9-3 強調了納入原則，並非所有的強化治療都會導致連續的附加治療，但在某些情況下，它可能涉及轉換治療或停止當前治療以適應治療變化。例如，考慮到重疊機制，當從 DPP-4i強化為 GLP-1 RA 時，建議停用 DPP-4i。此外，當在治療方式中引入心臟保護劑（例如，SGLT2、GLP-1 RA）時，可能需要根據基線 A1C 狀態，停止目前的治療以盡量減少低血糖。
7. 治療強化。對於 A1C 仍高於目標的高風險或已確診的 ASCVD、CKD 或 HF 患者，應根據合併症、以患者為中心的治療因素和管理需求，進一步強化治療。
8. 功效。在考慮其他以患者為中心的因素（例如，特別注意減少低血糖、減少體重增加和促進體重減輕，以及可及性/成本）的同時，應考慮提供足夠功效以實現和維持血糖目標（表9-2）的藥物。
9. 盡量減少低血糖。優選無或較低之低血糖固有風險的藥物，並按指示加入其他藥物。
10. 盡量減少體重增加/促進減肥。優選具有良好減肥功效的藥物，並按指示加入其他藥物。
11. 可及性/成本考慮。藥物通路之可及性和成本是普遍考慮的因素。

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第二型糖尿病的藥物治療-2022 下載

Reference:

1. Standards of Medical Care in Diabetes 2022. American Diabetes Association. Volume 45, Issue Supplement_1 January 2022
2. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2022
3. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018;41:2669–2701
4. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet 2019 Oct 26;394(10208):1519-1529.
5. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function. FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function | FDA
6. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al.; PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet 2019;394:39–50
7. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al.; AMPLITUDE-O Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907
8. Porcellati F, Lucidi P, Cioli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin glargine given in the evening as compared with in the morning in type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:503–512
9. Wang Z, Hedrington MS, Gogitidze Joy N, et al. Dose-response effects of insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1555–1560
10. Cowart K. Overbasalization: addressing hesitancy in treatment intensification beyond basal insulin. Clin Diabetes 2020;38:304–310

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糖尿病治療藥物對心肌代謝的影響

SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常，包括代謝（胰島素阻抗）症候群和T2DM，與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關，而導致易患心臟病。因此，衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變，產生更多高能量，以合乎衰竭的心肌需求。

重點摘要：

#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。

#SGLT-2i，GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患者的CV事件。

#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。

心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中，美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70％，但預計到2030年，心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46％。

人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min)，並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下，游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用，糖分解與葡萄糖氧化，不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標，左心室重塑，也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。

參與興奮-收縮作用的蛋白質（包括肌球蛋白ATPase，肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na ⁺/K ⁺ ATPase）的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能，心臟已經發展出一種專門的能量系統，可以產生大量的ATP，而與生理狀態無關。

在成年心臟中，線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上，反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下，心臟ATP產生的95％以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化，其餘5％來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr)，後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備，通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子，則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。

為了滿足心臟的能量需求，線粒體系統經過編程，可根據基質的可用性，激素濃度，氧氣輸送和營養狀態來切換其對基質的利用，以產生acetyl-CoA和ATP(圖1)。心臟產生的acetyl-CoA大部分(60％至90％)來自FA的β-氧化。碳水化合物（葡萄糖和乳酸）佔acetyl-CoA產量的10％至30％，而少量(5％至10％)則來自酮和氨基酸。

脂肪酸是心臟的主要基質

在出生時，心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis)，這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降，長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1（PCG-1）α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中，FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低，但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。

心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動，但也由轉運蛋白的驅動，即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白（FABP pm）。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中，超過80％的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化，並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中，其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑，是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。

一旦進入線粒體，fatty acyl-CoA進行β-氧化，而生成fatty acyl-CoA，NADH和FADH 2，從而在電子傳輸鏈中產生ATP。FAs也是PPARs的配體，PPARs是心肌FA攝取和氧化的關鍵啟動子(Promotors)。

圖1：健康心肌細胞的燃料代謝
脂肪酸是心臟的主要底物，而碳水化合物，酮和氨基酸的作用較小。β-OHB=β-羥基丁酸酯；AMPK =腺苷單磷酸激活的蛋白激酶；ATP =三磷酸腺苷；BCAA =支鏈氨基酸；BCAT =支鏈氨基酸氨基轉移酶；BCKA =支鏈酮酸；BDH1 =β-羥基丁酸脫氫酶-1；CoA =輔酶A；ETC =電子傳輸鏈；FACS =脂肪酰基輔酶A合成酶；FFA =游離脂肪酸；G6P =葡萄糖-6-磷酸; HK-II =己糖激酶-II; PCr =磷酸肌酸；PDH =丙酮酸脫氫酶；PDK =丙酮酸脫氫酶激酶；SCOT =琥珀酰-CoA：3-含氧酸CoA轉移酶; TAG =甘油三酸酯。

葡萄糖代謝與壓力下的心臟

心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素，運動和局部缺血會刺激該過程，FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞，葡萄糖就會進行糖分解，從而產生2個丙酮酸(pyruvate)，2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1)，可被ATP，檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反，通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2，產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。

丙酮酸脫羧酶由限速酶丙酮酸脫氫酶（PDH, pyruvate dehydrogenase）催化，通過PDH的通量與心肌葡萄糖攝取的速率相對應。PDH的主調節器通量，因此，在正常條件下葡萄糖氧化是脂肪酸氧化。PDH被PDH激酶（PDK）去除活性，PDK激酶受細胞能量狀態的控制。NADH / NAD +acetyl-CoA/free CoA 的比例增加會刺激PDK，導致通過PDH的通量減少，丙酮酸氧化減少。降低NAD +檸檬酸介導的PFK-1抑制是FAs和酮類與碳水化合物氧化競爭的重要生化機制。在充分灌注的條件下，丙酮酸轉化為乳酸的重要性很小。

於缺氧或增加工作情況下，或富含碳水化合物的膳食後，正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解（以及丙酮酸轉化為乳酸）產生的ATP不需要氧氣。此外，1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子（磷/氧[P/O]比為2.58），而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子（P/O比為2.33）。因此，從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12％至14％，這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應，使心肌轉向葡萄糖的利用，其影響因素，包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時，這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變，對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗，缺氧時易遭受心肌損傷。

心肌代謝和心臟功能：對心臟病的臨床意義

心肌效率(Myocardial efficiency) 指的是在各種負荷條件下心肌耗氧量（MVO₂）與幫浦工作之間的線性關係。當心臟氧化FAs而不是葡萄糖時，任何給定的心臟工作（壓力-容積區[PVA]）pressure-volume area [PVA] 的氧氣消耗量都會增加，形成MVO₂的曲線的左移和向上移動。也就是血液中的FFA濃度增加所形成MVO₂的曲線。值得注意的是，如果提供碳水化合物而不是FA時，曲線的斜率保持不變，亦即證明心臟做功增加所必需的的ATP，非特定於某一基質。

葡萄糖氧化比氧原子每個氧原子產生更多的ATP。當使用純葡萄糖作為基質時，僅基於P/O比的心肌效率將提高約12％至14％。但是，效率的真正差異要大得多，這表明當優先使用脂肪時，其他因素也會導致能量不足。FA氧化增加了非收縮性，即空載/基礎耗氧量，而不影響收縮效率。

與燃料利用偏好相關的心肌效率在導致HF發生的病理生理狀態中具有臨床意義。影響任何這些成分的疾病都可能改變心肌效率，並容易損害心肌收縮力。

肥胖，胰島素阻抗和2型糖尿病

肥胖、T2DM與FFA及 LDL過量生產有關，進餐後脂肪組織存儲缺陷，以及對胰島素的抗脂解作用的抗性導致循環血漿FFA和甘油三酯濃度升高有關。心臟脂肪變性，肥胖患者和T2DM通常觀察到，合併有舒張功能障礙。已知FA代謝的先天性異常會引起早發性心肌病。

圖2：T2DM和胰島素阻抗代謝症候群的心肌代謝異常
糖尿病心臟的特徵在於：1）底物向脂肪酸（FA）利用率增加的方向轉移；2）CK反應的損害；3）當面對局部缺血性應激或增加的工作量（代謝缺乏靈活性）時，無法將FA轉換為葡萄糖利用。MVO 2 =心肌耗氧量；其他縮寫如圖1所示

糖尿病心臟的特徵在於：

1）基質趨向增加脂肪酸利用率；

2）CK反應異常；

3）當面臨心肌缺氧或增加的工作量(代謝缺乏靈活性)時，無法將FA轉換為葡萄糖使用。

在胰島素阻抗狀態（例如T2DM和肥胖症）中，心肌代謝也有異常的改變。與正常的葡萄糖耐量個體相比，患有糖尿病前期者的心肌FA攝取量增加了63％，亦即糖尿病心臟增強了FAs對於總能量產生的貢獻，而付出葡萄糖，乳糖及酮的代價。心肌的FA吸取之增加，是由於血漿FFA濃度升高，但糖尿病心臟對於FFA的粹取也有所增加，說明了FA轉運和β-氧化酶上調。

從耗氧的角度來看，糖尿病心臟中高的FA /葡萄糖氧化比是不經濟的，因為燃燒FA所需的氧氣比碳水化合物需要更多的氧氣。此外，胰島素阻抗使糖尿病心臟在代謝上缺乏靈活性，當面對缺氧壓力時，無法將燃料利用偏好從脂肪轉換為葡萄糖，從而導致糖尿病患者發展為HF的風險增加。

總之，由於基質代謝向高於正常水平的FA利用率轉移以及線粒體功能/肌酸激酶反應紊亂，使得糖尿病心臟處於能量缺乏狀態。代謝的改變的機制影響心臟功能，包括脂質/泛素代謝物 (lipid/ubiquitin metabolites) 的積累，線粒體自噬(mitophagy)和蛋白質/ DNA的轉譯後修飾之異常。當面對缺血性應激和/或增加的工作量時，代謝缺乏靈活性會損害糖尿病心臟從脂肪轉化為葡萄糖的使用能力。

HF和心臟肥大的代謝特徵

HF是多發性CVD的終點，與缺血性心肌病(Ischemic cardiomyopathy) 約佔在西方國家總HF發病率的三分之二。心臟肥大是在長期高血壓（全心臟肥大）和/或後急性心肌梗塞（節段性肥大）。隨著時間的流逝，肥大部分的能量消耗增加會導致細胞損傷和死亡，最終導致失代償性衰竭。目前用於收縮功能障礙的藥物療法僅限於通過利尿劑和降壓藥抑制神經內分泌活性和減少心臟工作負荷量。

當心臟暴露於不斷增加的工作量時，心肌耗氧量呈線性增加，形成利用氧氣產生收縮功的化學機械效率。與健康受試者相比，HF患者的MVO ₂ -PVA關係曲線的斜率一直減小(圖3)。HF患者難以將FAs，葡萄糖和其他基質的能量轉換為可收縮的工作，尤其是在壓力和/或容量超負荷狀態下，並且心臟衰竭的特點是能量代謝的3個水平受到干擾：基質利用率，氧化磷酸化(oxidative phosphorylation) 和肌酸激酶反應(creatine kinase reaction)。

圖3：心臟衰竭者心肌代謝改變
衰竭的心臟增加了對酮的使用和糖酵解速度，同時下調了脂肪酸的氧化。縮寫如圖1和2所示

衰竭的心臟增加了對酮的使用和糖分解速度，同時下調了脂肪酸的氧化。

心臟肥大和HF的特徵是FA氧化下降，而有利於增強葡萄糖的攝取和糖分解及糖分解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(uncoupling)。與此相符的是，與心臟移植相比，嚴重HF患者的人心臟中與FA氧化有關的酶的基因表達，脂質存儲和carnitine transport往下調整。衰竭的心臟使用FA轉換到碳水​​化合物利用的燃料偏好，有益於心肌效率。

衰竭的心臟會增加其酮的氧化。於心臟移植期間對嚴重心衰竭患者進行LV心肌活檢中，發現β-羥基丁酰輔酶A (β-hydroxybutyryl-CoA) 含量的增加和心肌酮利用途徑中限速酶SCOT(succinyl-CoA:3-oxoacid CoA transferase)的表現。另外，在心臟肥大和心衰的小鼠模型中，發現BDH1(β-hydroxybutyrate dehydrogenase-1)表達增加了3倍。然而，心臟特異性的BDH1缺陷型小鼠在壓力超負荷/缺血性激活情況下比同窩的對照組更易發生嚴重的LV功能障礙，這說明衰竭的心臟利用酮作為對FA（甚至可能是葡萄糖）容量降低。一項利用冠狀靜脈竇導管插入術的大型研究（87名左室射出分率[LVEF]> 50％的受試者和23名LVEF <40％的受試者）的研究指出，禁食狀態下LVEF降低的患者的消耗量幾乎增加了三倍。酮（16.4％比6.4％），脂肪是另一種主要的氧化燃料（71.4％）。值得注意的是，LVEF <40％的受試者中脂肪氧化率從85.9％降低至71.4％，主要被酮替代。與FAs（β-OHB的P / O比為2.50）相比，酮的氧化產生每摩爾氧更多的ATP，並且心肌中酮的提取率很高。基質偏好的這種變化被認為代表了心臟衰竭的適應性機制。

圖4: 心衰竭中基質利用率變化的機制
負責心臟肥大和心臟衰竭的基因重編程的分子調節劑包括PPARα–PCG-1α軸和HIF-1信號傳導。
負責心臟肥大和心臟衰竭的基因重編程的分子調節劑包括過氧化物酶體PPARα–PCG-1α軸和HIF-1信號傳導。ATP =三磷酸腺苷；CAD =冠狀動脈疾病；CK =肌酸激酶；HIF-1 =缺氧誘導因子-1；MVO 2 =心肌耗氧量；PCG-1α=過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α；PPARα=過氧化物酶體增殖物激活受體-α；RXRα=類維生素X受體α。

除了基質利用率的變化外，衰竭的心肌還損害了線粒體功能和高能磷酸鹽代謝。線粒體功能障礙的特徵是Ca ²⁺吸收受損和活性氧的產生增加。線粒體結構在衰竭的心肌細胞中重組以形成簇(clusters)，並且線粒體-肌漿網的關係受到干擾。

與健康心臟比較心衰竭的心肌切片檢查顯示ATP含量降低30％。與健康人相比，輕度至中度HF患者的人心肌中CK能量通量降低了約50％。擴張型心肌病在2.5年的隨訪中，心肌PCr/ ATP比的降低是心血管死亡的重要預測指標。

這些研究表明：

1）衰竭的心臟能量不足，易導致心肌細胞死亡和幫浦衰竭。

2）改善ATP產生和高能磷酸鹽代謝的方法是改善心臟衰竭患者心功能的潛在方法。

值得一提的是，與能量生成無關的新陳代謝也可能與某些形式的心肌病有關。

藥物和代謝療法對心臟預後的影響

心肌功能障礙與生物能變化(bioenergetic changes)有關，在某些情況下可能會適應不良，並導致心臟肥大/損害。因此，標靶治療以心肌代謝為減少糖尿病性和衰竭性心臟的病理性左室重塑和心臟功能惡化提供了一種潛在的替代治療方法(中央圖）。可以將這些代謝干預措施添加到指引的藥物治療中，以提供全面的代謝血液動力學干預措施來減慢心臟病的進展。

碳水化合物與FA的氧化比和心臟收縮功能

心臟對碳水化合物的氧化提供的每摩爾氧氣比脂肪具有更高的ATP產量，並使糖分解與葡萄糖氧化重新結合。因此，將心臟代謝轉向利用碳水化合物並將糖分解與葡萄糖氧化結合起來可提供一種改善急性環境中心肌效率的潛在策略。但是，僅當通過PDH的通量與糖分解通量匹配，從而(厭氧)糖分解的產物(如乳酸，NADH +和氫離子)不會積聚在心肌細胞中時，此方法才算成功。因此，這些方法可能不適用於慢性缺血性心肌病。

在NYHA Fc III的心衰竭病人，於冠狀動脈內輸注丙酮酸(pyruvate)，可以改善38%之心搏出量，及降低36%之肺楔壓。此外，NYHA Fc III-IV的心衰竭病人中，輸注30分鐘的二氯乙酸鹽(dichloroacetate)(一種PDH激酶的特異性抑製劑)可增加心肌乳酸的攝取和心搏出量，並將心肌耗氧量從19.3 ml /min降低至16.5 ml /min。這些數據表明，提供能量匱乏之衰竭中的心臟，使用代謝效率更高的燃料可以改善心肌ATP含量和LV收縮功能。值得注意的是，通過刺激丙酮酸的氧化(pyruvate oxidation) 而增加的心臟功能與使用傳統的血管增壓劑所觀察到的相似，但是沒有任何負能量消耗。

中央圖：糖尿病療法可能會改善患有常見心臟代謝異常和心衰竭的患者的臨床療效
（A）肥胖，T2DM和心臟衰竭的代謝和功能異常。（B）抗糖尿病藥和減肥手術/熱量限制對衰竭心臟心肌功能的代謝作用。ATP =三磷酸腺苷；BCAA =支鏈氨基酸；BP =血壓；CK =肌酸激酶；FFA =游離脂肪酸；Fox =脂肪酸氧化；GLP-1 =胰高血糖素樣肽-1；Gox =葡萄糖氧化；LVEF =左心室射出分率；LVH =左心室肥大；NHE3 =鈉氫交換劑3; PCr =磷酸肌酸；PPARγ=過氧化物酶體增殖物激活受體-γ；SGLT-2 =鈉-葡萄糖共轉運蛋白2。

Metformin與心臟

根據美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究協會（EASD）的2020年共識報告，雙胍二甲雙胍(biguanide metformin) 目前被推薦為治療2型糖尿病的一線藥物療法。除具有降低葡萄糖的作用外，Metformin也可能具有益於CVD之特性。UKPDS (1998)顯示，與傳統的生活方式治療相比，Metformin可減少一小部分(n=342)體重過重之T2DM的大血管並發症。

在HOME 與SPREAD-DIMCAD（抗糖尿病藥物對2型糖尿病的預後及其影響的研究）研究中，Metformin的大血管事件也減少了。但是，對於這些試驗中Metformin的CV益處是否代表Metformin的直接益處或僅反映出與對照比的sulfonylureas和胰島素引起的低血糖和/或鈉retention留的風險增加所致。

在一項4,585名有心衰竭的糖尿病患者的回顧性研究中，與non-Metformin使用者相比，Metformin使用者CV死亡率降低的趨勢不顯著。此外，與sulfonylureas治療的對照者相比，Metformin使用與糖尿病和HF的老年患者發生HF相關住院的風險降低有關。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO ₂降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

什麼原因可能導致Metformin對大血管事件發生率和HF進展有助益作用？Metformin不是真正的胰島素增敏劑，而是通過激活肝臟中的AMPK發揮其降血糖作用，從而導致肝葡萄糖生成減少。在最近的一項研究中，與安慰劑相比Metformin 1000 mg，每天兩次，連續12個月，顯著降低了非糖尿病CAD和LVH的左心室質量，而不會影響射出分率。在另一項研究中，用Metformin治療射出分率降低的非糖尿病，胰島素阻抗的心衰竭患者，其心肌效率增加，MVO ₂降低了7.4％，而輸出功沒有改變，亦即線粒體功能和/或呼吸功能得到改善。

Thiazolidinediones (TZDs)與胰島素阻抗症候群

通過激發PPARγ和通過刺激胰島素的信號轉導系統（增強肝和肌肉胰島素靈敏度），TZD發揮它們的抗高血糖效果。TZD也重新分配從肌肉，肝臟和內臟脂肪庫到皮下脂肪組織，而改善了全身胰島素敏感性。在脂肪細胞中，TZD增強胰島素的抗脂解活性，降低了血漿FFA及減少了組織（肌肉和肝臟）的脂肪含量。

在無心臟疾病之T2DM患者，吡格列酮(pioglitazone)顯著地增強了胰島素刺激的心肌葡萄糖吸收，並改善舒張功能而沒有影響心肌TAG池。TZDs，特別是pioglitazone，也降低糖尿病患者的心血管事件(MACE)(PROactive [前瞻性吡格列酮的臨床試驗在大血管事件]研究)，在IRIS (胰島素阻抗非糖尿病患者具有中風或TIA），與現實世界的觀察性研究指出，儘管PPARγ在心肌細胞中的表達水平相對較低，但TZD的作用可能來自該核受體的心臟外，與直接心肌的激活。pioglitazone還可以改善多種舒張功能和收縮功能，但是對腎臟的直接作用，會增加鹽和水的再吸收，而這些有益的心臟作用可能會被抵消。

除了矯正代謝（胰島素）阻抗症候群的脂毒性和多重成分，TZD藥物矯正了加速在T2DM心血管疾病的基本分子缺陷：

1）IRS-1的刺激/ PI3激酶途徑，導致一氧化氮生成增加，改善內皮功能障礙改善和減少胰島素過高症；和

2）抑制MAP激酶途徑：這途徑導致動脈血管炎症，並促進血管平滑肌增殖。這些都是動脈粥樣硬化過程的標誌。

SGLT-2i，酮和節約基質假說(Thrifty Substrate Hypothesis)

SGLT-2i 抑制近端小管中的葡萄糖和鈉再吸收，從而導致糖尿（70至80克/天）並降低T2DM的空腹和餐後葡萄糖，體重，血漿容量和血壓。CVOTs已證明empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin均可以降低患有確認心血管疾病和/或多種危險因素的T2DM病患者的心血管事件和/或因心衰竭而住院。在這些SGLT-2i 減少CVD結果試驗中，使用Kaplan-Meier曲線分開心血管死亡與心衰竭住院的效應，是在藥物開始後的幾個月內發生的，這說明SGLT-2i在T2DM中的有益CV效應並非通過媒介而減緩動脈粥樣硬化的進展。應用快速時間線觀察時，SGLT-2i效果仍然存在，而服用Statin藥物，降壓藥和spironolactone，其Kaplan-Meier CV結果曲線在開始治療後的12個月或更長時間才分開。

糖化血色素(HbA1c)的適度降低不太可能解釋在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI-58試驗中觀察到的CV益處。據推測，具有SGLT-2抑製作用的血細胞比容增加（即，增加心臟的氧氣輸送）佔EMPA-REG中MACE的CV事件中減少約50％，但這種統計相關性不會引起因果關係。除了它們對FA /酮代謝的影響外，SGLT-2i對心臟的有益作用，可能是血流動力學效應。因此，減少血管內容積，降低血壓，和減少主動脈硬度的影響，也同時減少了前負荷和後負荷。此外，這些血液動力學變化，心率並未增快，意味著交感神經系統活動減少。

因為SGLT-2沒有在心臟組織中出現，因此SGLT-2抑製劑對心臟的有益效果是最有可能是間接的，而且可能是介由藥物改變了血漿基質與激素濃度，或經由sodium-hydrogen exchanger-3 的脫靶效應。sodium-hydrogen exchanger-3是通過膜結合蛋白17（MAP17）與SGLT-2連接。Empagliflozin，canagliflozin和dapagliflozin抑制小鼠心肌細胞中的鈉氫交換（NHE, sodium-hydrogen exchanger）活性，而降低了Na +和Ca 2+的胞漿濃度。因細胞內Na ⁺的增加，減少了線粒體基質中Ca ²⁺的濃度，導致NADH / NAD ⁺氧化還原循環受損，代謝效率低下和心肌功能受損。因此，在EMPA-REG，CANVAS和DECLARE-TIMI試驗中，NHE的抑制可能是早期獲益的原因。

使用SGLT-2i治療T2DM會使葡萄糖從全身轉移到脂質氧化，及血漿酮濃度升高。血漿酮濃度升高是由於血漿葡萄糖和胰島素濃度降低，升糖素升高，血糖素濃度升高，及血漿FFA濃度升高，後者提供了用於增強肝生酮作用的基質

Empagliflozin可以增加棕櫚酸酯(palmitate)和葡萄糖的氧化，增強心臟功能和能量的產生。但是，並沒有觀察到心肌效率或酮氧化的任何變化。這些研究指出，增加心肌ATP的產生和心臟性能，提供衰竭的心臟額外的能源，這現象與SGLT-2抑制是一致的。在離體心臟準備中，血液動力學的變化無法解釋對心肌ATP的產生和心輸出量的有益影響。然而，SGLT-2i對患有HF的人的心肌基質利用率，線粒體功能和磷酸轉移系統的作用尚待研究。

SGLT-2i治療期間普遍存在輕度但重要的酮症。酮被心臟自由吸收並優先於FAs氧化，為能量匱乏的心肌提供了額外的能量來源。因此，SGLT-2i誘導的血漿濃度酮升高有助於改善衰竭中的心臟功能。但是，增加心肌酮氧化可減少丙酮酸的氧化，而丙酮酸的氧化會降低心肌的效率。在另一研究中發現，心臟特異的BDH1缺陷型的小鼠無法利用酮，當暴露於壓力超負荷和局部缺血性壓力時，其心臟功能受損，心肌細胞結構受到破壞，此現象與節約基質酮假說一致。

此外，在犬心肌心跳過速之心肌病模型中，將酮直接注入心臟可以增加酮體的攝取並減少葡萄糖的利用，而不會影響FFA氧化和減弱病理性心臟重塑和功能障礙。在最近的研究中，Nielsen et al發現，在具有NYHA Fc II-III HF的非糖尿病患者中，輸注β-OHB鈉使血漿β-OHB從0.4增加至3.3 mmol / l可使LV射出分率增加8％，心輸出量增加2.0 L/ min，並降低射出分率。但是，由於MVO ₂與增強的LV作功成比例地增加，因此β-OHB輸注可使心肌效率保持不變。心臟基質利用率未在本研究中發表。因此，酮，碳水化合物和FA對心肌產生的acetyl-CoA總量仍然未知。

β-OHB可增強C57BL / 6N小鼠心臟心室中分離的線粒體的呼吸效率，並提高犬體內的胞質PCr / ATP比。在人類中，β-OHB可引起週邊血管擴張，使Frank-Starling曲線往上和往左移，因此增強的心輸出量和增強心肌血流量，增加氧氣輸送到心臟。

GLP-1 RA和心臟保護

使用GLP-1 RA，包括 liraglutide, semaglutide, dulaglutide, 及 albiglutide可顯著降低MACE（非致命性心肌梗塞，非致命性中風和CV死亡）。在所有人類心臟腔室和竇房結中均可檢測到GLP-1受體mRNA轉錄物(GLP-1 receptor mRNA transcripts)。因此，部分CV益處可能歸因於體重減輕，HbA1c降低，血壓降低或對心肌細胞產生其他影響。這歸因於GLP-1直接對心肌的直接作用。在急性心肌梗塞成功再灌注後和Dobutamin負荷試驗，Native GLP-1的輸注可改善左室功能。預先使用7天的Liraglutide，可以顯著減少C57BL / 6小鼠急性心肌梗塞後的梗塞面積。這說明心臟中GLP-1R的活化可防止缺血再灌注損傷。關於心肌基質的利用，對射出分率降低的人體的研究發現，GLP-1 RA 的albiglutide對非缺血性心臟的心肌葡萄糖攝取，功能或效率無明顯影響。LEADER，SUSTAIN 6，Harmony Outcomes, REWIND, EXCEL and PIONEER 6的結果均未顯示出對心衰竭住院風險的任何重大影響。最近一項研究顯示，HF的住院率僅下降了9％。整體而言，這些結果顯示基質代謝的改變不可能解釋GLP-1 RA的有益CV效應。在所有GLP-1 RA研究中，一致的發現是心率增加，歸因於刺激竇房結。如果心跳加快是由副交感神經刺激引起的，則可能有助於GLP-1 RA類的CV保護作用。

減肥手術/熱量限制

減肥手術是產生標記體重減輕的有效的干預，改善/解決糖尿病狀態，及降低心血管死亡率。儘管尚無大型前瞻性隨機試驗，但一些較小的回顧性研究表明，減肥手術引起的體重減輕對心功能也有有益作用。

在一項對43名在手術前後以及術後3個月和9個月進行了代謝譜分析的患者的研究中，舒張功能與胰島素阻抗的改善和血漿FFA值的降低相關聯。減肥手術引起的體重減輕後，是否經由降低脂毒性，改善胰島素敏感性，神經內分泌變化或其他尚未確定的機制來解釋心臟功能的改善尚待闡明。在一項針對24名肥胖且射出分率保持不變的肥胖受試者的研究中，熱量限制(20週內體重減輕7％)導致VO ₂峰值顯著增加; 可惜的是，沒有記錄心臟功能的測量。在缺血性HF後的大鼠模型中，心肌梗塞改善了心肌功能，心臟重塑和腎上腺素反應性後，開始了長期卡路里限制。由於很難在人類中實現長期的飲食熱量限制，因此減肥手術的令人鼓舞的結果儘管是初步的，但仍需進行長期的前瞻性研究，以檢查手術引起的體重減輕對心功能和心衰竭的影響。

結論

心臟的雜食性(omnivorous nature)使它能夠持續不斷地維持高速的ATP產生和收縮，而無需休息，不受營養狀態，基質可利用性和負荷狀況變化之影響。但是，心臟代謝紊亂會損害心臟有效產生能量或將能量傳遞給收縮蛋白的能力，從而易患心衰竭和心肌病。心肌代謝與收縮功能之間的關係複雜，因此有必要進行進一步的研究來探討燃料利用方式轉變對氧化磷酸化，磷酸轉移系統和左室收縮/舒張功能的推定和多效性影響。最近的糖尿病治療藥物的CV效應結果為生物工程化，心肌代謝對CV疾病發作和嚴重性的重要性提供了重要的見解。特別是，提出了在“飢餓的”心肌中提供額外的燃料（例如酮，但也提供FA），以改變或不改變心肌效率的概念，已被用來解釋SGLT-2抑製劑的某些有益CV效應。

名詞縮寫：

FA: Fatty Acid

FFA: Free Fatty Acid

TZD : thiazolidinedione噻唑烷二酮

SGLT 2i : sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

GLP-1 RA : glucagon-like peptide-1 receptor agonist 升糖素樣肽1受體增強劑

MACE: major adverse cardiovascular event

MVO ₂ : myocardial oxygen consumption心肌耗氧量

P/O ratio: phosphorus/oxygen ratio磷/氧比

資料來源：

J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039

References:

1. Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–85.
2. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–8.
3. Dormandy JA, et al.Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone clinical trial in macroVascular events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–89.
4. Mohan M, et al. A randomized controlled trial of metformin on left ventricular hypertrophy in patients with coronary artery disease without diabetes: the METREMODEL trial. Eur Heart J 2019;40:3409–17.
5. Strongman H, et al.Pioglitazone and cause-specific risk of mortality in patients with type 2 diabetes: extended analysis from a European multi-database cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care 2018;6:e000481
6. Zinman B, Lachin JM, Inzucchi SE. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;374:1094
7. Neal B, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377:644–57.
8. Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–57
9. Marso SP, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.