BNP and NT-proBNP：心衰竭之生物指數

BNP (B-type natriuretic peptide) 和NT-proBNP (N-terminal prohormone of B-type natriuretic peptide)檢測經常用於確定心衰竭(HF)的存在和嚴重程度。一般來說，BNP 和 NT-proBNP 數據相似，只要它們各自的絕對值和分界點不能互換使用，它們都可以用於患者醫療狀況。

肥胖與較低水平的 BNP 和 NT-proBNP 相關，因此降低其診斷敏感度。大量證據支持使用利鈉肽生物指數(natriuretic peptide)排除HF作為門診和急診之診療。儘管 BNP 和 NT-proBNP 的降低與更好的結果相關，但使用連續BNP或 NT-proBNP 測量的作為治療指導證據仍然不足。

越來越多的生物指數包括心肌損傷、炎症、氧化壓力、血管功能障礙和基質重塑(matrix remodeling)的生物指數已被證明可以提供比利鈉肽增加的預後信息，但仍然沒有增加疾病處置益處的證據。

■當呼吸困難的原因不明且身體檢查模棱兩可時，在動態環境中測量BNP和NT-proBNP以檢測疑似心臟原因導致的呼吸困難，可為臨床判斷提供額外的診斷價值 。 在緊急情況下，BNP 和 NT-proBNP 水平的敏感度高於特異性，對於排除HF可能比判定HF更有用。 雖然較低水平的 BNP 和 NT-proBNP 可能有助於排除 HF 的存在，並且較高水平對診斷HF具有較高的陽性預測價值，但在各種心臟和非心臟原因的患者中，BNP和 NT-proBNP水平均有所增加。

■較高水平的 BNP 和 NT-proBNP 與 HF 患者的短期和長期不良結局風險增加相關，包括全因和心血管死亡以及主要心血管事件。 研究證實，這些生物指數標誌物對 CVD 風險評估的標準方法具有增加的預後價值。 並非所有患者都可能需要生物指數測量來預測預後，特別是如果他們已經患有晚期心衰竭，預後不良或在以前的狀況中，生物標指數水平持續升高。

■出院前 BNP和 NT-proBNP 數據是HF死亡或再入院風險的強有力預測因素。儘管治療後 BNP或 NT-proBNP 降低的患者比沒有任何變化或生物標誌物升高的患者有更好的結果，但針對這些生物指數的某個閾值、值或相對變化住院期間的數據並沒有證明在改善結果方面始終有效。GDMT導致BNP和NT-proBNP降低的患者代表了與儘管進行了適當治療但水平持續升高的患者相比，長期預後得到改善。BNP和NT-proBNP水平及其變化有助於指導關於預後的討論以及GDMT的依從性和優化。

利鈉肽生物指數(natriuretic peptide) 上升的潛在原因

心臟因素：

HF，包括右心HF症候群

急性冠心症

心肌疾病，包括左心室肥厚

瓣膜心臟病

心包膜疾病

心房顫動

心肌炎

心臟手術

同步電擊

毒性代謝性心肌損傷，包括癌症化療

非心臟因素：

高齡

貧血

腎衰竭

肺部：阻塞性睡眠呼吸暫停、重症肺炎

肺栓塞、肺動脈高壓

重症疾病

細菌性敗血症

嚴重燒傷

資料來源：Guidelines for Treatment of Heart Failure AHA/ACC 2022

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.12.012#tbl6

心衰竭治療指引2022 AHA/ACC

心衰竭的分類：

心衰竭(HF)按照左心室之射出分率(LVEF) 之值分成下列三種：

1.HFrEF (射出分率降低的心衰竭)heart failure with reduced ejection fraction，其LVEF≦ 40%

2.HFmrEF (射出分率輕度降低的心衰竭) heart failure with mildly reduced ejection fraction，其LVEF: 41-49 %

3.HFpEF (射出分率正常的心衰竭) heart failure with preserved ejection fraction，其LVEF≧ 50%

心衰竭的診斷：

1.HFrEF: LVEF≦ 40%

2.HFmrEF的診斷：

• LVEF: 41-49 %
• 利鈉肽升高 (natriuretic peptides)： BNP ≥35 pg/mL 或 NT-proBNP ≥125 pg/mL
• 心臟結構或功能異常，例如心超測出左心房擴大，左心室肥大，或左心室填充壓升高。

3.HFpEF的診斷：

• LVEF≧50 %
• 以上異常項次越多越符合診斷。

SGLT2 抑制劑

對於EF介於41-49%之間的心衰竭，治療的首選藥是利尿劑(1)， 其次為SGLT2i (2a)，接著才是ACEi，ARB，及AENI，MRA，BBB(2b)

本來是糖尿病治療藥物，它的心衰竭療效卻贏過原本的心臟藥物。

DAPA-HF Study (N Engl J Med 2019;381:1995-2008)

• Dapagliflozin之治療使主要終點結果降低了26%的心衰竭惡化（住院或緊急就診需用靜脈藥物治療）或心血管死亡的複合終點。
• Dapagliflozin降低了有症狀的HFrEF患者的全因死亡率，減輕HF症狀，改善了身體功能和生活品質。
• 無論是否患有糖尿病，其HFrEF患者中，以及在整個 HbA1c 值範圍內，都有相同的治療效果。

EMPEROR-Reduced Study (N Engl J Med 2020;383:1413-1424)

• Empagliflozin 使NYHA II-IV 之HF心血管死亡率或住院的合併的主要終點結果降低了 25%，
• EMPEROR-Reduced Study中的心血管死亡率沒有顯著降低，但最近對 DAPA-HF和EMPEROR-Reduced 試驗的綜合分析發現心血管死亡率沒有異質性。
• 因此，對於HFrEF患者，無論有無糖尿病，除了合併使用聯ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA外，另外推薦使用Dapagliflozin或Empagliflozin。
• SGLT2抑制劑的利尿/利鈉特性可能在減少充血方面提供額外的好處，並可能減少環利尿劑的使用。
• SGLT2抑制劑治療可能會增加生殖器真菌感染復發的風險。預計開始後 eGFR 的小幅下降是可逆的，不應導致過早停藥。

Ref:

Guidelines for Treatment of Heart Failure (AHA/ACC, 2022)

J Am Coll Cardiol. Apr 01, 2022. 

Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2021.12.012

心衰竭治療指引 2022十大信息

心衰竭治療指引 2022十大信息 (From AHA/ACC)

1.

針對射出分率(EF)降低的心衰竭 (HF) (HFrEF) 的指南指導藥物治療 (GDMT) 現在包括4種藥物類別，其中包括SGLT2i。

2.

SGLT2i 在射出分率(EF)輕度降低 (HFmrEF) 的心力衰竭中具有推薦等級2a。對這一人群中的 ARNi、ACEi、ARB、MRA 和 β 受體阻滯劑卻只有較弱的推薦等級（2b）。

3.

針對 SGLT2i(建議2a類)、MRA(建議2b類)和 ARNi(建議2b類)提出了針對 HFpEF的新建議。之前的幾項建議已經更新，包括治療高血壓(推薦等級1)、治療心房顫動(推薦等級2a)、使用ARB(推薦等級2b)以及避免常規使用硝酸鹽(nitrates)或磷酸二酯酶 5 抑製劑(phosphodiesterase-5 inhibitors)（建議3類：沒有好處）。

4.

改善的LVEF用於指那些既往有HFrEF且現在LVEF >40%的患者。這些患者應繼續其HFrEF治療。

5.

為已發表干預措施的高質量、成本效益研究的精選建議創建了具有價值的聲明。

6.

澱粉樣蛋白心臟病有新的治療建議，包括血清和尿液單克隆輕鏈篩查(urine monoclonal light chains)、骨閃爍顯像(bone scintigraphy)、基因測序、四聚體穩定劑治療(tetramer stabilizer therapy)和抗凝治療。

7.

如果 LVEF > 40%，支持增加充填壓的證據對於HF的診斷很重要。充填壓力增加的證據可以通過非侵入性(例如利鈉肽、影像學舒張功能)或侵入性檢查(例如血流動力學測量)獲得。

8.

希望延長生存期的晚期HF患者應轉診至專門研究HF的團隊。此團隊審查 HF 管理，評估高階HF療法的適用性，並在符合患者護理目標的情況下使用姑息治療，包括姑息性血管增壓藥。

9.

對於有心衰風險(A期)或心衰前期(B期)的人來說，一級預防很重要。對HF階段進行了修訂，以強調A階段HF的“風險”和B階段的pre-HF的新術語。

10.

為部分患有HF和缺鐵、貧血、高血壓、睡眠障礙、2型糖尿病、心房顫動、冠狀動脈疾病和惡性腫瘤的患者提供了建議。

Ref:

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.12.011

SGLT2i 正式列入心衰竭治療指引2022

SGLT2i 正式列入心衰竭治療指引2022

幾項針對 2 型糖尿病和已確診 CVD 或 CVD 高風險患者的 RCT 顯示，與安慰劑相比，SGLT2i 可預防 HF 住院 (5-7)。無論是否存在先前存在的 HF，儘管只有 10% 至 14% 的參與者在基線時患有 HF，但仍注意到 HF 住院總人數減少了 31%。益處似乎與降糖作用無關 (8)。因此，開展了幾項試驗來檢驗 SGLT2i 對 HF 患者結局的療效，無論是否存在 2 型糖尿病。DAPA-HF(Dapagliflozin)試驗和EMPEROR-Reduced (Empaglifozin) 顯示了 SGLT2i的療效。重要的排除包括 eGFR <20 (EMPEROR-Reduced) 或 <30 mL/min/1.73 m2 (DAPA-HF)、1 型糖尿病或 SBP <95 -100 mmHg。

在 DAPA-HF 和 EMPEROR-Reduced 試驗中，與安慰劑相比，SGLT2i 將心血管死亡或 HF住院降低了約25% (1,2,9)。在兩項試驗中，減少HF住院的益處更大（30%）（9）。Dapagliflozin可顯著降低心血管死亡風險（18%），全因死亡風險也顯著降低（17%）。雖然在 DAPA-HF 和 EMPEROR-Reduced 試驗的薈萃分析中未觀察到Empaglifozin對心血管死亡率的顯著益處，但SGLT2i治療與全因死亡率和心血管死亡的降低相關 (9)。

無論基線糖尿病狀態如何，都可以看到兩項試驗的益處。

此外，接受SGLT2i治療的患者嚴重腎臟結果發生率較低，並且eGFR下降速度較慢 (1,2,9)。

Sotaglifzin 是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 1 和 2 的雙重抑製劑，可將心血管死亡、心衰住院或心衰緊急就診的綜合終點降低 33% (10)，但尚未獲得美國食品和藥物管理局的批准(截至2021年)。

儘管 SGLT2i 增加了生殖器感染的風險，但它們在試驗中的耐受性良好。 隨著 SGLT2i 的使用被轉化為臨床實踐，需要謹慎處理血糖正常的酮症酸中毒、生殖器和軟組織感染，並在需要時調整利尿劑以防止血容量不足。

Reference:

1. Holland R., Battersby J., Harvey I., et al. “Systematic review of multidisciplinary interventions in heart failure". Heart 2005;91:899-906.
2. McAlister F.A., Stewart S., Ferrua S., et al. “Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials". J Am Coll Cardiol 2004;44:810-819.
3. Parajuli D.R., Kourbelis C., Franzon J., et al. “Effectiveness of the pharmacist-involved multidisciplinary management of heart failure to improve hospitalizations and mortality rates in 4630 patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials". J Card Fail 2019;25:744-756.
4. Takeda A., Martin N., Taylor R.S., Taylor S.J. “Disease management interventions for heart failure". Cochrane Database Syst Rev 2019;1:CD002752.
5. Jonkman N.H., Westland H., Groenwold R.H., et al. “Do self-management interventions work in patients with heart failure? An individual patient data meta-analysis". Circulation 2016;133:1189-1198.
6. Inglis S.C., Clark R.A., Dierckx R., et al. “Structured telephone support or non-invasive telemonitoring for patients with heart failure". Cochrane Database Syst Rev 2015. CD007228.
7. Inglis S.C., Clark R.A., McAlister F.A., et al. “Structured telephone support or telemonitoring programmes for patients with chronic heart failure". Cochrane Database Syst Rev 2010. CD007228.
8. Jovicic A., Holroyd-Leduc J.M., Straus S.E. “Effects of self-management intervention on health outcomes of patients with heart failure: a systematic review of randomized controlled trials". BMC Cardiovasc Disord 2006;6:43.
9. Ruppar T.M., Cooper P.S., Mehr D.R., et al. “Medication adherence interventions improve heart failure mortality and readmission rates: systematic review and meta-analysis of controlled trials". J Am Heart Assoc 2016;5:e002606.
10. Butt A.A., Omer S.B., Yan P., et al. “SARS-CoV-2 vaccine effectiveness in a high-risk national population in a real-world setting". Ann Intern Med 2021;174:1404-1408.

巧克力的心血管效應

食用巧克力可能會增強您的認知功能，如果攝入正確的量，它甚至可能為你贏得諾貝爾獎。

—- FH, Messerli 2012在NEJM 提出驚人的論述： “Chocolate consumption, cognitive function, and Nobel laureates". N Engl J Med 2012；367:1562-1564

看看巧克力的效果如何？

大量證據表明巧克力可能對心血管系統有益。在短期隨機餵養試驗中，食用巧克力已顯示可降低收縮壓和舒張壓，並已證明可改善內皮和血小板功能並改善胰島素抵抗。此外，巧克力中的黃酮類化合物具有很強的抗氧化活性，可以抑制低密度脂蛋白膽固醇的氧化。

Q1：吃巧克力，真的有益健康？

巧克力是由可可豆所加工製得，可可豆是一種堅果類食物，其中的「黃酮類化合物（Flavonoids）」是一種強力的抗氧化物。可可中含有的多酚類、黃烷醇、花青素及其他的抗氧化物質，適度攝取確實對人體健康有保護心管、穩定情緒、提升神經細胞保護力與認知能力等5大益處。

益處1／保護心血管：巧克力所含的抗氧化物質，能幫助血管舒張、調節發炎物質，增加心血管的保護能力，已經有相當多研究結果證實，可可中的抗氧化多酚對於心血管疾病預防有一定助益。

益處2／避免三高產生：在大鼠實驗中發現，可可具有調控脂肪合成機轉，進而影響低密度膽固醇代謝的作用。同時，有助於降低胰島素阻抗能力、增加胰島素敏感性、擴張血管，適度攝取有利避免高血脂、高血糖、高血壓等三高問題找上門。

益處3／提升神經保護力與認知能力：可可具有增加神經細胞保護力好處，對於提升認知功能也有不錯效果。未來在阿茲海默症、帕金森氏症預防及治療，有一定的發展潛能。

益處4／穩定情緒：巧克力被稱為愛情、幸福、快樂的象徵，不是沒有原因的！研究已證實，可可能刺激大腦中不同的區塊，因此會使人出現快樂、止痛、抗焦慮等調控情緒的效果。此外，巧克力中所含的咖啡因，也會刺激人體神經傳遞物質的釋放，出現類似食用鴉片後所產生的反應。

益處5／腸胃道好菌生長：有越來越多臨床研究發現，巧克力當中的黃烷醇與花青素，可藉由調控人體的發炎反應，進而幫助腸道好菌生成。

根據《Journal of the American College of Cardiology》(2011)，針對超過3萬3千名49～83歲女性的研究發現，每週吃50克巧克力，能減少12％的腦梗塞，27%出血性中風之風險，對男性也同樣可以觀察出類似的效果，推測就是這些黃酮類抗氧化物的功勞。

黃酮類不僅已經普遍被認為可以降低血壓、幫助血管內皮細胞維持健康。再者，一顆可可豆中的抗氧化力也不容忽視。在《Antioxidants & Redox Signaling》把許多富含抗氧化能力的食物拿來做研究排名，發現每100公克黑巧克力氧化自由基吸收能力（ORAC, Oxygen Radical Absorption Capacity）為13.1，已經遠遠優於蘋果的0.2、紅酒0.7及紅茶的1.6。

除了抗氧化物質，黑巧克力也含有較為豐富的礦物質鎂，對心臟與肌肉的功能也扮演了關鍵的角色，綜合研究的建議，食用20公克70%以上的黑巧克力可以作為保養。許多巧克力商品為了提高適口性而加工降低酸度與苦澀味，許多抗氧化物質就在此時幾乎蕩然無存，另外又添加了大量糖分，加上可可豆本身的高油脂，反而失去保護心血管的益處。

Q2：吃太多巧克力會提升膽固醇嗎？

2011年《European Journal of Clinical Nutrition》一篇系統性的回顧分析，針對這件事提出討論。

他們認為巧克力儘管有高比例的飽和脂肪酸，它卻不僅不會提高膽固醇，甚至還有幫助降低低密度膽固醇（LDL，俗稱「壞膽固醇」）的趨勢。義大利聖薩爾瓦托雷醫院研究也針對31名有高問題的患者，請受試者每天吃5次70％以上的黑巧克力，並且在總計3個月後對這些患者採取血液檢查，發現他們的低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇的比例不僅變好，肝指數ALT、γ–GT值也都比以往改善了許多。

Q3：吃黑巧克力不會變胖？

什麼是高純度黑巧克力？黑巧克力包裝上常標記著85%、70%、65%等數字，「%」代表的是巧克力中可可固形物（包含可可脂與非脂可可固形物）的比例，舉例來說，70%表示可可固形物占了70%（其他30%為糖、香草與乳化劑等），一般而言，此數字愈高，代表可可含量較高、味道較苦，反之，數字愈低則含糖量高、味道較甜。

照理說，含有越多的可可固形物、％數越高、這塊巧克力越「黑」、糖分越少，是不是吃了就不會變胖？其實熱量不能如此判斷，「無甜」並不等於「零熱量」。越多的可可固形物，一般也代表含有越多可可脂，而每公克脂肪有9大卡的熱量，算下來，高純度黑巧克力的熱量並不會比較少。

如果不想因為吃巧克力而爆卡，以1天需攝取總熱量2,000大卡的人作為舉例，建議1天點心的熱量，別攝取超過100～200大卡，糖分則限制在50公克（占總熱量10%）以下、飽和脂肪22公克（占總熱量10%）以下。

Q4：巧克力含咖啡因會睡不著？

由於巧克力內還有不少的咖啡因和可可鹼，兩者結構相似，聚在一起更有加成的提神效果，每100公克的70%巧克力即有大約80毫克咖啡因，已經和一杯中杯美式咖啡不相上下，睡前攝取咖啡因會影響睡眠的人，也應注意攝取時間點。

Q5：吃巧克力會造成頭痛？

目前偏頭痛有2種說法比較被大家接受，一個是血管刺激引發了頭痛眩暈等症狀，一個則是偏頭痛的發生與三叉神經發生反射有關，起司、乳酪、巧克力等，都被認為含有可能引起偏頭痛和緊張型頭痛的刺激成分，不過2006年一項涵蓋120名受試者的研究發現，真正會因為巧克力和起司而頭痛的人，其實並不多，實際上沒有那麼可怕。

Q6：吃巧克力可以抗憂鬱、讓人心情好？

《Neuropsychopharmacology》一項研究發現，巧克力中的黃烷醇卻能令人冷靜和感到滿足。巧克力是許多人想要舒緩情緒的首選食品，大多數原因是認為巧克力能增強腦內令人愉悅的血清素，事實上巧克力與情緒的機制，可能會比想像的更為複雜。

首先，巧克力包含大約380種已知的化學成分，其中一種物質「花生四烯酸乙醇胺（Anandamide）」是大麻醇類物質，可以在大腦中促進神經傳導物質多巴胺的產生，從而讓人產生快感。

另外，人們常說巧克力能使人有戀愛的感覺，則源於稱作愛情激素的成分「苯乙胺」，腦中苯乙胺夠多，更能夠讓我們感覺到自信心，及臉紅心跳、激發性慾。但食物中的苯乙胺，在體內很快就會被分解，實際上不會進入中樞神經產生影響，所以實質效用，還很難說。

目前，多項針對巧克力與情緒之間的研究，也大多是受試者主觀感受表述，受試者原本的心情好壞也會影響，巧克力或許能幫忙掃掉一些壞心情，但若原本心情不錯，巧克力無法為我們錦上再添花，而受試者究竟心情變好是因為巧克力適口性佳、受美好滋味而感動，還是由於巧克力神秘成分真的在對大腦施展魔法，實驗無法說個清。事情演變這麼複雜，或許真的就是一件簡單的道理：巧克力真好吃，覺得世界真美好，心情就好起來了。

科學家甚至在一些人身上觀察到Chocoholism（巧克力癮），只要一陣子沒有攝入巧克力就渾身不適，出現類似戒菸、戒酒時常見的戒斷症狀，如焦慮、緊張等等。《美國科學院院刊》一項動物實驗中就發現，被剝奪巧克力甜食的老鼠們呈現「茶不思飯不想、我的甜食在哪裡」的狀態。如《食力》調查所知，有10.2%的人都認同吃巧克力容易上癮，但其實巧克力目前被認為最具上癮潛力的成分，仍然是「糖分」。

Q6：巧克力含多酚類抗氧化　哪些人不可吃？

巧克力鉀含量高，腎臟病人應避免，而且巧克力也含有咖啡因，所以會心悸者，也要注意；此外，糖友還要注意，血糖要控制總糖量，除了要避免精緻糖，還應該選擇低GI食物複合性醣類（如全穀根莖類）為宜。

Q7：市售巧克力加工複雜有哪些健康隱憂？

可可裡對人體有益的多酚與抗氧化物質含量，也會經由加工步驟而流失。再加上，市售巧克力為增加口感、風味多會額外加入糖、香料等添加物。因此，若過量攝取，往往也存有下列3大健康隱憂：

隱憂1／熱量高：不管%多寡，巧克力都是屬於高熱量食物。%較高的黑巧克力，雖含糖量較少，但其實含有更多的可可脂，也就是脂肪，吃太多一樣有熱量攝取破表的疑慮。

隱憂2／反式脂肪多：市售許多價格較低廉的巧克力中所加入的油脂成分，往往不是昂貴的可可脂而是氫化植物油。若攝取的巧克力為此一類型，則有將大量反式脂肪吃下肚的疑慮，一旦攝取過量除了會導致體重上升外，也容易使血脂增加、心血管疾病風險提升。

隱憂3／多香料、食品添加物：許多巧克力除了額外加入油脂外，為了增加產品豐富度、產品設計多樣化，還會加入不同風味的香料或食物添加物。若長期攝取過量不合法的香料、食物添加物，恐將進一步影響肝、腎功能，導致免疫功能降低、過敏情況發生，嚴重甚至可能會有致癌的風險。

Q8：安心吃巧克力原則：

每天應以熱量不超過200大卡為宜。相當於3顆乒乓球大小的巧克力球、2張撲克牌大的牛奶巧克力片。並注意下列3大原則，謹慎挑選後再入口，較有保障：

原則1／避開高糖者：選擇%越高、顏色越深的巧克力，代表含糖量越少。

原則2／對牛奶過敏者：直接選擇黑巧克力，以避免無形中接觸到過敏來源-牛奶，造成過敏或是乳糖不耐症狀產生。

原則3／咖啡因敏感者：除了可可成分外，巧克力中也含有不少的咖啡因。因此，對於攝取咖啡因容易失眠、心悸的人，建議不要食用過量。事實上，每天10顆黑巧克力，其咖啡因含量就等同於喝下1杯美式咖啡，已占一天咖啡因建議攝取量的一半以上。

結論：

綜合以上，巧克力評價雖然有褒有貶，但「改善壞心情、補充能量、提振精神、保護心血管、舒緩生理痛」都算是有所依據，「熱量過高、含糖量過高」也確實是巧克力的致命傷，高油脂、高糖的巧克力不容易消化，不僅會延遲胃排空的能力，對於消化不良及胃潰瘍的病人並不適合，糖尿病患更應該節制食用，而且巧克力屬於高磷食物，腎臟病人也不能多吃。總結來說，從營養與健康的角度來看，巧克力是很好的礦物質來源，並含有很多可讓我們心情放鬆的要素，唯獨選購時建議以高純度、低糖分的巧克力產品為佳。

Reference:

1. Chocolate Consumption and Risk of Stroke in Women. J Am Coll Cardiol 2011 Oct Vol. 58 Issue No. 17 pp 1828-1829
2. Association between chocolate consumption and risk of coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2020. doi:10.1177/2047487320936787
3. Saturated Fats and Health: A Reassessment and Proposal for Food-Based Recommendations: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 2020 Aug Vol. 76 Issue No. 7 pp 844-857
4. Messerli F.H. “Chocolate consumption, cognitive function, and Nobel laureates". N Engl J Med 2012;367:1562-1564.