心衰竭之診斷與治療指引 2021 ESC Guidelines

歐洲心臟學會於08-27-2021正式更新發表《急性及慢性心衰竭之診斷與治療指引》，總共128頁。本文將分段逐一摘要分篇介紹。(European Heart Journal (2021) 00, 1-128)

Part 1:

2021新概念

與 2016 版本 (Eur Heart J 2016;37:2129–2200) 相比，有哪些新概念？

• 將術語“射出分率(EF)中等的心衰竭”更改為“射出分率輕度降低的心衰竭”（HFmrEF: Heart Failure Mildly Reduced EF）。
• 新的 HFrEF 簡化治療流程
• 急性心衰的修正分類。
• 更新了大多數非心血管合併症的治療方法，包括糖尿病、高鉀血症、缺鐵和癌症。
• 心肌病的更新，包括基因檢測和新療法的作用。
• 增加關鍵品質指標。(key quality indicators)

心衰竭的分類：

心衰竭(HF)按照左心室之射出分率(LVEF) 之值分成下列三種：

1.HFrEF (射出分率降低的心衰竭)heart failure with reduced ejection fraction，其LVEF≦ 40%

2.HFmrEF (射出分率輕度降低的心衰竭) heart failure with mildly reduced ejection fraction，其LVEF: 41-49 %

3.HFpEF (射出分率正常的心衰竭) heart failure with preserved ejection fraction，其LVEF≧ 50%

心衰竭的診斷：

1.HFrEF: LVEF≦ 40%

2.HFmrEF的診斷：

• LVEF: 41-49 %
• 利鈉肽升高 (natriuretic peptides)： BNP ≥35 pg/mL 或 NT-proBNP ≥125 pg/mL
• 心臟結構或功能異常，例如心超測出左心房擴大，左心室肥大，或左心室填充壓升高。

3.HFpEF的診斷：

• LVEF≧50 %
• 以上異常項次越多越符合診斷。

心衰竭的症狀與癥兆

心衰竭的典型症狀(Typical Symptoms)：

氣喘、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、運動體能減弱、疲倦、運動後恢復正時需時較久、腳踝水腫。

較不典型的症狀：夜咳、喘鳴、腫脹感覺、食慾減低、意識混亂、憂鬱、心悸、頭暈、暈倒、前傾時呼吸急促(bendopnea)

心衰竭的特定癥兆(Specific signs)

頸靜脈壓上升

肝頸靜脈回流 (hepatojugular reflux)

第三心音

心尖搏動外移

較不特定癥兆

體重增加（每週≧2公斤）、體重減輕（發生在嚴重心衰竭患者）、組織消瘦，惡性體質、心雜音、周邊水腫、肺囉音、肺肋膜積水、心跳過速、不整脈、呼吸變快、Cheyne-Stokes 呼吸、肝腫大、腹水、肢體變冷、尿量減少、脈壓變窄。

(*以下情況可能不會出現癥兆：早期心衰竭，射出分率正常的心衰竭，經過治療的心衰竭)

心衰竭的治療

HFrEF藥物治療的一般原則

• ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA的三聯療法是作為這些患者的推薦基礎療法，除非這些藥物有禁忌症或不能耐受。
• 除了使用 ACE-I 和利尿劑治療外，乙型阻斷劑可以降低 HFrEF 患者的死亡率和發病率，亦能改善症狀。目前一致認為，一旦有症狀的 HFrEF 診斷成立，ACE-I 和乙型阻斷劑就可以一起使用。沒有證據支持在 ACE-I 之前開始使用乙型阻斷劑，反之亦然。乙型阻斷劑應在臨床狀況穩定，血容量正常的患者中以低劑量開始使用，並逐漸增加至最大耐受劑量。對於入院的急性心衰竭患者，一旦患者血流動力學穩定，應謹慎使用乙型阻斷劑。
• 當 MRA 用於腎功能受損的患者和血清鉀濃度 >5.0 mEq/L 的患者時，應謹慎使用。
• 在 PARADIGM-HF 試驗中，sacubitril/valsartan (ARNI類）可降低 LVEF ≤ 40%心衰之住院。其他好處包括改善症狀，降低需要胰島素治療的糖尿病發生率，和減少eGFR的下降，以及降低高鉀血症的發生率。此外，可以減少環利尿劑的使用。
• 建議對門診HFrEF患者使用ARNI替代 ACEI 或 ARB。可以降低42%的心血管死亡或心衰住院率。
• 開始使用ARNI應有足夠的血壓和 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²
• 先前使用ACE-I 者，需要至少36小時的沖洗期，然後才使用ARNI，以盡量減少血管性水腫的風險。

SGLT2 抑制劑

DAPA-HF Study (N Engl J Med 2019;381:1995-2008)

• Dapagliflozin之治療使主要終點結果降低了26%的心衰竭惡化（住院或緊急就診需用靜脈藥物治療）或心血管死亡的複合終點。
• Dapagliflozin降低了有症狀的HFrEF患者的全因死亡率，減輕HF症狀，改善了身體功能和生活品質。
• 無論是否患有糖尿病，其HFrEF患者中，以及在整個 HbA1c 值範圍內，都有相同的治療效果。

EMPEROR-Reduced Study (N Engl J Med 2020;383:1413-1424)

• Empagliflozin 使NYHA II-IV 之HF心血管死亡率或住院的合併的主要終點結果降低了 25%，
• EMPEROR-Reduced Study中的心血管死亡率沒有顯著降低，但最近對 DAPA-HF和EMPEROR-Reduced 試驗的綜合分析發現心血管死亡率沒有異質性。
• 因此，對於HFrEF患者，無論有無糖尿病，除了合併使用聯ACE-I/ARNI、乙型阻斷劑和MRA外，另外推薦使用Dapagliflozin或Empagliflozin。
• SGLT2抑制劑的利尿/利鈉特性可能在減少充血方面提供額外的好處，並可能減少環利尿劑的使用。
• SGLT2抑制劑治療可能會增加生殖器真菌感染復發的風險。預計開始後 eGFR 的小幅下降是可逆的，不應導致過早停藥。

某些HFrEF患者推薦或考慮使用的其他藥物

Ivabradine (I_f -channel inhibitor) 抑制竇房結中的 I_f通道來減慢心率，因此僅對竇性心律患者有效。它可以降低 LVEF ≤ 35%之近12 個月之心衰竭住院、竇性心律和心率≥70 bpm 的有症狀的 HFrEF 患者的心血管死亡率和心衰竭住院的聯合終點結果，目前的建議是基於 SHIFT 試驗中使用的心率 ≥70 bpm。不過，歐洲藥品管理局（EMA）批准的Ivabradine用於歐洲患者HFrEF與LVEF≤35％，並與休息竇性心率≥75bpm。

HFmrEF藥物治療的一般原則

HFmrEF臨床特徵

心衰患者的 LVEF 類別之間的臨床特徵、危險因素、心臟病構模式和結果有很多的重疊。平均而言，與HFpEF相比較，HFmrEF患者其特徵更類似於HFrEF，因為它們是較常用見於男性，年輕，更有可能患有CAD（50-60％），並且不太可能有心房顫動和非心臟之共病。以死亡率而言，能活動之HFmrEF 患者較HFrEF低，與HFpEF較相近。HFmrEF 患者可能包括 LVEF 從EF≤40%改善或從≥50%惡化的患者。

HFmrEF患者之藥物治療

利尿劑

對 HFmrEF 患者而言，利尿劑是Class I的推薦治療。與其他形式的HF一樣，應使用利尿劑來控制充血。目前尚未對 HFmrEF 患者進行大量前瞻性RCT。一些數據可以從 HFpEF 試驗的亞組分析中收集到，但沒有一項達到其主要終點結果。

血管張素轉換酶抑製劑(ACE-I)

ACEI對 HFmrEF 患者而言，是Class IIb的推薦治療。可以減少住院，及降低死亡率。沒有針對 HFmrEF 患者使用 ACE-I 的特定試驗。儘管 PEP-CHF 試驗是在 HFpEF 患者中進行的，並且包括了 LVEF > 40% 的患者，但它沒有根據 LVEF 報告結果。

然而，在 HFmrEF 患者中，許多患者還會患有 CAD、高血壓或 MI 後 LV 收縮功能障礙，因此已經接受了 ACE-I 治療。

因此，可以考慮在 HFmrEF 患者中使用 ACE-I。

血管張素受體阻滯劑(ARB)

ARB是Class IIb的推薦治療。可以減少住院，及降低死亡率。沒有針對 HFmrEF 中ARB的特定試驗。CHARM-Preserved 試驗錯過了 CV 死亡或 HF 住院的主要終點。然而，一項回顧性分析表明，在 HFmrEF 患者中，Candesartan減少了因HF住院的患者數量（CV 和全因死亡率趨勢相似）。此外，一項復發事件分析表明，在整個 CHARM-Preserved Study中，包括 HFmrEF 患者在內，因 HF 住院的人數有所減少。

至於 ACE-I，許多患有 HFmrEF 的人已經在 ARB 上用於其他 CV 適應症。因此，可以考慮在 HFmrEF 患者中使用 ARBs 治療。

乙型阻斷劑

乙型阻斷劑在HFmrEF是Class IIb的推薦治療。目前沒有針對乙型阻斷劑的特定研究。一項對乙型阻斷劑具有里程碑意義的試驗的 IPD 綜合分析顯示，對於患有 HFrEF 和 HFmrEF 的竇性心律患者，CV 和全因死亡率（50%）有類似的降低。該 IPD 綜合分析包括 SENIORS 試驗，其中nebivolol降低了總體人群中全因死亡率或 CV 住院率的複合主要終點結果。未觀察到 LVEF（35% 的患者的 LVEF 為 35-50%）與nebivolol對主要結局的影響之間存在相互作用。許多HFmrEF患者可能有另一種 CV 適應症，例如 AF 或心絞痛，而使用乙型阻斷劑。因此，可以考慮對 HFmrEF 患者使用乙型阻斷劑進行治療。

(IPD: Eur Heart J 2018;39:26-35)

鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)

在 HFmrEF 中沒有針對 MRA 的特定研究。在 TOPCAT 試驗對 LVEF ≥ 45% 的患者進行的回顧性分析中，spironolactone減少了 LVEF <55% 的患者因 HF 住院。減少心血管死亡率也有類似的趨勢，但並非全因死亡率。

HFmrEF 患者可以考慮使用 MRA 治療。

血管張素受體–腦啡肽酶抑製劑Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor

在 HFmrEF 中沒有針對 ARNI 的特定試驗。在 PARAGON-HF 試驗中，包括 EF ≥ 45% 的患者，儘管該試驗總體上沒有達到主要終點，但觀察到了顯著的 EF 治療相互作用。與Valsartan相比，Sacubitril/valsartan在 EF 低於或等於中位數 57% 的患者中，將 CV 死亡和總HF住院的主要復合結局的可能性降低了 22%。進一步的數據來自 PARADIGM-HF 和 PARAGON-HF 試驗的聯合分析，顯示與其他形式的 RAAS 阻滯劑相比，Sacubitril/valsartan具有明顯效果，尤其是對 HFmrEF 患者的 HF 住院治療。

HFmrEF 患者可以考慮用 ARNI 治療，可以減少住院，及降低死亡率。(Class IIb)

其他藥物

在 DIG 試驗中，對於竇性心律的 HFmrEF 患者，給予Digoxin的患者因 HF 住院治療的趨勢有減少的趨勢，但死亡率沒有降低，而且心血管死亡人數有增加的趨勢。因此，沒有足夠的數據推薦Digoxin使用。

使用Ivabradine治療HFmrEF的數據不足，無法得出任何結論。

裝置 (Intracardial Devices)

雖然曾有試驗的事後分析顯示心臟再同步化治療(CRT, Cardiac resynchronization Therapy)可能使 LVEF > 35%的患者受益，但由於研究對象數目不足，CRT治療 HFmrEF 的試驗只好放棄。目前沒有ICD用於 HFmrEF 心室心律不整的一級預防研究；20 多年前進行的試驗顯示，植入ICD對 HFmrEF 心室心律不整的二級預防沒有益處。

因此，沒有足夠的證據建議對 HFmrEF 患者進行CRT或ICD治療。

在 LVEF ≥ 40% 的 HF 患者中，植入心房分流裝置是安全的；HFpEF 或 HFmrEF 中的使用該裝置，仍需要更大規模研究。

HFpEF: 射出分率正常(或保留)的心衰竭

HFpEF此處的p是指Preserved 「保留」，最初是在Candesartan治療心衰竭：死亡率和發病率降低 (CHARM) 計劃中提出的，指的是 EF (>40%) 未明顯“降低”或完全“正常”的患者。雖然目前的指引已將 LVEF 為 41-49% 的患者指定為 HFmrEF，但我們認識到，關於什麼構成“輕度降低”EF、這些 EF 臨界值應該是什麼以及它們是否應該不同男女。EACVI(European Association of Cardiovascular Imaging) 將收縮功能障礙定義為男性 <52% 和女性 <54%。(Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017;18:1301-1310)

是否應將具有較高 EF 和 HF 的患者命名為具有“正常”EF 的 HF 也已被考慮。然而，鑑於 LVEF 的心超測量值的已知可變性，解釋使用不同成像方式測量的 LVEF 的困難，以及關於定義「正常」的精確 LVEF 截止值仍存在爭議，這可能不僅因性別而異，還有其他因素，例如年齡和種族，指引使用 50% 的 EF 截止值保留了 HFpEF 的命名法。重要的是，臨床醫師應該意識到 LVEF 是一個在一般人群中呈正態分佈的連續變數，因此定義中使用的 EF 臨界值是任意的。此外，雖然定義「正常」的 LVEF 臨界值可能高於50%，但存在非常高的EF（例如高於65-70%）也應促使尋找病理學，例如心臟澱粉樣變性或肥厚型心肌病 (HCM)，其中「超正常」的 EF 可能是由LV舒張末期容積（EF的分母）的收縮引起的。

射出分率正常(或保留)的心衰竭(HFpEF)的臨床特徵

HFpEF 與 HFrEF 和 HFmrEF 的不同之處在於HFpEF患者年齡較大，且女性較多。AF、CKD和非心血管共病，在HFpEF患者中比在HFrEF患者中較為常見。

HFpEF 的潛在原因有很多(見表)。各種 HFpEF症候群的病生理學不同，因此需要不同的治療方法。可能存在Cardiac amyloidosis的危險跡象包括，患者之正常血壓偏低，卻有高血壓病史、對乙型阻斷劑或 ACE-I 不耐受、雙側腕隧道症候群病史、心電圖低電壓和心超特徵（例如隔膜增厚），後壁或右心室壁、心房擴大、少量心包積水或瓣膜增厚。此外，排除可能與 HFpEF症候群相似的其他病症（例如肺病、貧血、肥胖和功能失調）。

射出分率正常(或保留)的心衰竭(HFpEF)的診斷

因為收縮功能(LVEF)正常，但患者仍出現心衰竭，以往稱之為舒張性心衰竭(Diastolic heart failure)。但除了心導管檢查，測其左心室填充壓，或肺血管楔壓(PCWP)，否則很難找到共通的診斷數據與標準。

HFpEF 的診斷仍然具有挑戰性。各學會及臨床試驗已經提出了幾種診斷標準。這些標准在診斷HFpEF的敏感性和特異性方面差異很大。最近，已經提出了兩種基於評分的算法(H₂FPEF and HFA-PEFF)來幫助診斷。雖然評分的普遍性已經在各種試驗和觀察中進行了測試，但它們的診斷性能各不相同。

這兩個評分都將很大一部分疑似 HFpEF 患者指定為中等可能性，其中建議進行額外的診斷。因此，根據使用的評分，不同的患者將被轉診進行額外的測試或分配為患有 HFpEF。此外，醫師可能無法得到特定診斷流程所推薦的專業測試。這限制了廣泛臨床適用性，並證明了 HFpEF 的診斷不確定性。

為了促進廣泛的臨床應用，ESC指引推薦一種簡化的實用方法，精選出先前診斷標準中的共同主要元素，並強調臨床醫師廣泛使用的最常用變數。其中一些變數，特別是左心房大小（左心房體積指數 >32 mL/m ²）、二尖瓣E速度 <90 cm/s、室中隔 e’ 速度 <9 cm/s、E/e’ 比 >9被證明是樞軸點(pivot points)，超過該點會增加 CV 死亡風險，突顯了它們的價值。因此，該建議與ESC的HFA(Heart Failure Association)的共識文件一致，並不代表新的算法或診斷評分，而是一種簡化的方法。請參考HFA推薦的完整診斷方法。(Eur Heart J 2019;40:3297-3317)

這種簡化的診斷方法從評估測試前的概率開始（見上述的臨床特徵）。診斷應包括以下內容：

• HF的症狀和癥兆。
• LVEF ≥50%。*
• 心臟結構和/或功能異常的客觀證據與左心室舒張功能障礙/LV填充壓(filling pressure) 升高一致，包括升高的利鈉肽升高 (natriuretic peptides) 。

*值得注意的是，有些LVEF顯著降低 (≤40%) 病史的患者，後來出現 LVEF ≥50%，應被視為 HFrEF 已恢復或「LVEF 改善的HF」（而不是 HFpEF）。建議對這些患者應繼續治療HFrEF。

目前尚不清楚對LVEF恢復的患者開始治療HF是否有益。隨著時間的推移，HFpEF患者往往具有穩定的LVEF軌跡。然而，在追蹤檢查心超期間，約三分之一的LVEF下降。

在AF情況下，LA 容積指數的閾值是 >40 mL/m ²。運動應力閾值包括峰值應力E/e’ ≥15 或峰值應力 >3.4 m/s 時的三尖瓣返流 (TR) 速度。 經由侵入檢查診斷，LV 整體縱向應變(global longitudinal strain) <16% 時，HFpEF的敏感性為 62%，特異性為56%。

在診斷不確定的情況下，診斷方法應包括另外的確認性測試，例如心肺運動測試（以確認運動能力降低並幫助區分呼吸困難的原因）、運動負荷測試和侵入性血流動力學測試。

如果靜態下的心超和實驗數據呈現模棱兩可，建議進行舒張壓力測試。診斷 HFpEF 的確證檢測是侵入性血流動力學運動試驗。侵入性測量的PCWP ≥ 15 mmHg（靜止時）或 ≥ 25 mmHg（運動時）或 LV 舒張末期壓(LVEDP) ≥ 16 mmHg（靜止時）通常認為具有診斷意義。然而，有些人使用 PCWP 與心輸出量的指數來代替運動PCWP的臨界值，取代HFpEF進行侵入性診斷。目前已知全球許多醫學中心沒有侵入性血流動力學運動測試，且與風險有關；因此其主要用途僅限於研究環境下進行。在沒有任何改善疾病的治療方法的情況下，當前的指引不強制對每個患者要求進行黃金標準測試來做出診斷，但強調LV填充壓升高的客觀非侵入性指數的項次越多，診斷為 HFpEF 的概率越高。

HFpEF(射出分率正常的心衰竭)的治療

推薦治療

1. 辨別和治療HFpEF的潛在危險因素、病因和共病。(Class Ic)
2. 使用利尿劑治療，減輕充血症狀。(Class Ic)

迄今為止，儘管在整體 HFpEF 範圍內已經看到某些特定表型患者的改善，但尚未證明任何治療能夠令人信服地降低 HFpEF 患者的死亡率和發病率。HFpEF 研究中進行的大型RCT均未達到其主要終點結果。這些包括 PEP-CHF(perindopril)、 CHARM-Preserved(Candesartan) 、I-PRESERVE（ibersartan）、TOPCAT(spironolactone)、DIG-Preserved(digoxin)、和 PARAGON-HF(sacubitril/valsartan)。Candesartan和Spironolactone減少了HF住院率，而sacubitril/valsartan也有減少的趨勢，儘管這些試驗的主要終點是持平的，這些只是由假設產生的結果。

在 SENIORS 試驗中nebivolo顯著降低了全因死亡率或心血管入院率的綜合主要終點結果，但該試驗僅包括 15% 的 LVEF > 50%。針對一氧化氮-環磷酸鳥苷途徑(nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate pathway)的試驗也未能改善HFpEF 的運動能力或生活品質，例如 NEAT-HFpEF、INDIE-HFpEF、VITALITY-HFpEF、和 CAPACITY-HFpEF (praliguat)。

針對 HFpEF 的特定疾病改善療法，仍然缺乏證據，但由於絕大多數 HFpEF

患者有潛在的高血壓和/或 CAD，許多患者已經接受了 ACE-I/ARB、乙型阻斷劑或 MRA 的治療。在基本線的 PARAGON-HF 研究中，超過 86% 的患者使用 ACEI/ARB，80% 使用乙型阻斷劑，超過 24% 使用 MRA。

隨著ESC指引的發布，HFpEF 的治療方案正在修訂。FDA已批准在 LVEF「低於正常」的患者中使用sacubitril/valsartan和spironolactone。對於sacubitril/valsartan的決定是基於 PARAGON-HF 研究的亞組分析，該研究顯示 LVEF <57% 的患者HF住院率降低，以及PARADIGM-HF和PARAGON-HF的綜合分析研究表明，LVEF低於正常範圍的患者的心血管死亡和HF住院率降低。

關於spironolactone，在美洲進行的 TOPCAT 研究中，個體亞組顯著降低了心血管死亡和HF住院的主要終點，隨後藉由EF的事後分析顯示，LVEF < 55%的患者顯著減少了死亡率與住院率。目前正在進行的 SGLT2 抑制劑試驗。這些發展很可能會加速未來對HFpEF的重新定義，並具有治療意義。

在沒有其他改良的療法情況下，治療HFpEF的目的應該是用利尿劑減輕充血症狀。環利尿劑是首選，雖然thiazide類利尿劑可用於控制高血壓。減輕肥胖患者的體重，並增加運動，可能會進一步改善症狀和運動能力，因此應在適當的患者中考慮。

辨別和治療HFpEF的潛在危險因素、病因和共病，將會對於HFpEF 症候群之治療，提供改善結果。

Ref:

1. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal (2021) 00, 1-128
2. HFA-PEFF: Eur Heart J2019;40:3297-3317
3. H₂FPEF : Circulation 2018;138:861-870