缺鐵性貧血

缺鐵性貧血，很常見，診斷不難，但一定要努力找出缺鐵的原因，尤其要排除腸胃道腫瘤！

一、前言

貧血係指血液中血紅素、紅血球數目或血比容減少至正常數值以下。根據統計台灣成年男性血色素的下限為13g/dL，更年期以後婦女下限為12g/dL。生育年齡女性下限為11g/dL,懷孕末期孕婦下限為10g/dL。在台灣的貧血以缺鐡性貧血和海洋性貧血最為常見，各佔約30％，其次是慢性疾病貧血（anemia of chronic disease,ACD)約佔15%，其餘各種貧血合佔25%

二、缺鐵性貧血的症狀

鐡是地殼第二豐富的金屬，是合成血紅素（hemoglobin）最重要的原料，當缺乏時血球容積（MCV）變小，紅血球含血紅素及𢹂氧量自然減少，體內約3/4的鐵在紅血球的血紅素內，因此重度缺鐵性貧血的病人，當代償不良無法忍受時就會出現各種症狀，包括：蒼白、氣喘、倦怠、掉髮、耳鳴、味覺改變、指甲凹陷、舌頭味蕾變平呈光亮裂紋、口角炎，甚至吞嚥困難等。小孩嚴重缺鐵會影響腦部發育，注意力不集中、亂咬家具、玩具、泥巴、漿糊，即所謂異食癖（Fig 1,2）

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三、食物中鐵的吸收

吸收部位主要在十二指腸及部分空腸前上端，吸收的主要機轉有3:

1. 食物中的血紅素（或稱血紅蛋白（hemoglobin）、肌紅蛋白（myoglobin）在腸道中經蛋白質酶分解釋出血基質鐵（heme iron)，直接經由位於十二指腸的血基質𢹂帶蛋白（Heme carrier protein 1）帶進入小腸細胞後，會被酵素水解成無機三價鐵離子與吡喀紫（Protoporphyrin），無機鐵離子便可與運鐵蛋白（transferrin)結合進入周邊血液
2. 小腸上皮細胞膜上有一種叫做「DMT-1運體蛋白」，它只接受2+價鐵離子，所以腸道內游離的Fe3+須經Dctyb還原酶(duodenal cytochrome b reductase)還原成Fe2+，才能夠被DMT-1運輸到十二指的腸上皮細胞內
3. 在十二指腸絨毛細胞上又有一種稱作穿膜蛋白（Intergrin)可與腸道內游離的鐵離子結合而運送到絨毛細胞內，然後鐵離子會被多種還原酶如：flavin-dependent ferrireductase、NADPH-dependent ferrireductase及維他命C還原成亞鐵離子，接著再和多種配體(ligand)結合以增加其穩定性，這些配體可能是胺基酸（histidine)或半胱胺酸(cysteine)或其他蛋白，為1:1的輕鬆結合，故容易脫離而被運載進入血循中。

簡言之食物的鐵不管直接或間接，要進住十二指腸細胞內，都必須先還原成2+價鐵，還原過程則要在酸的狀態下才能完成，因此胃酸的PH值，關係到鐵在小腸的吸收 。

四、鐵在體內的平衡

正常成年人體內的鐡總量約有3～4公克，鐵在體內平衡的特點：

1. 人體每天由腸胃道糞便、皮膚汗水及尿道上皮細胞排泄出去的鐵約僅1-2毫克，此量不到人體貯存總量的千分之一。
2. 而人體每日食物攝取需要量約為10~15毫克，但真正被吸收也僅約1~2亳克。鐡在人體內，約有20毫克在一個封閉的系統中循環及交換，這20毫克的鐡大多數從會吞噬老紅血球的巨噬細胞再吸收而來的，鐵在體內互相轉換很少排出體外，故正常人每日排泄掉1~2毫克的鐵與吸收進來的鐵剛好抵消平衡。倘若有額外的慢性出血或腸道對鐵的吸收不良而又沒有適時補充回去才會造成缺鐵性貧血（Fig 3）

五、人體內鐵的分佈

體內鐵質分佈主要有二形式：

第一種為基本鐵（essential iron），約佔3/4。是組成體內一些重要物質所必需的鐵，包括紅血球內血紅素的血基質鐵（Heme iron)佔最多約65%，肌紅素（myeglobulin）佔10%，其於少量存於細胞色素（cytochrome)及觸酶（catalase)等，而真正血清中的游離鐵極為少量。

第二種為貯存鐵（storage iron)約佔總鐵含量的22%（約1/4），循環中的運鐵蛋白（transferrin）為肝臟裝造的一種β2球蛋白，會將此1/4的貯存鐵運送到肝、骨髓的巨噬細胞（macrophage)及其他器官組織的吞噬細胞儲存而形成鐡蛋白（ferritin)及血鐵質（或稱血鐵素或含鐵血黃素）(hemosiderin)，鐵蛋白可溶性高，易由巨噬細胞釋放被利用，至於血鐡質（hemosiderin)則為一種變性鐵蛋白，緊密儲存於組織細胞，不易被釋放為人體所利用。

六、缺鐵的診斷主要有四

1、周邊血液抹片可見：小球性（microcytic)、低血紅素性（hypochromic)、紅血球大小與形狀不一（anisopoikilocytosis)（Fig 4）

2、檢測血清中的鐵蛋白（ferritin)

Ferritin是一個可早期檢測鐵缺乏症之敏感度高、特異性高且可靠的方法，優點：同時檢測血清Ferritin濃度與平均紅血球體積(MCV) 可用來區分鐵缺乏症或乙型地中海型貧血，具有高度的準確性，此外在口服鐵劑治療中的病人，血清Ferritin之追蹤可用來監測鐵儲存是否回升正常，可供決定何時停藥。

鐵蛋白（Ferritin）主要由去鐵蛋白Apoferritin與三價的Ferric hydroxide (氫氧化三鐵）組成的一種貯鐡蛋白，正常成人體內的貯存鐵（storage iron)約有 2/3 儲存在Ferritin內，其餘的鐵則與不可溶的”血鐵質 (hemosiderin)結合。鐵蛋白（ferritin)存在於身體內各種細胞中，以組織的巨噬細胞尤其骨髓及肝臟濃度最高；是組織中主要貯存鐵的一種蛋白，具可溶性與生物可利用性，可由組織細胞釋放出來，供紅血球母細胞，製造含血紅素的紅血球，血紅素會𢹂氧供應各組織器官之氧氣。釋放在血清中鐵蛋白之量，可以直接反應出組織內鐵質的庫存量，呈線性關係。

檢測鐵蛋白一般採化學冷光免疫分析，正常值約20~300ng/ml左右，若濃度＜10 ng/ml，幾乎是缺鐵。

然而當有慢性疾病貧血（Anemia of chronic disease，簡稱ACD）包括：慢性免疫風濕症（如狼瘡症、類風濕性關節炎等）、慢性感染症（如結核、骨髓炎等）及血液腫瘤疾病等，此時血清Ferritin濃度會隨著鐵儲存量不成比例的增加，已無法作為確定診斷的參考。

ACD的特點是血紅素常介於7～10g/dL之間，平均血球容積（MCV）稍微減少（72～80fI），血清鐵（Sl）及總鐵結合能力（TIBC）均降低，運鐵蛋白（transferrin)飽和度在10～20%之間，血清的鐵蛋白（ferritin)正常或增加。

ACD的機轉有三：

（1）慢性發炎時巨吞噬細胞、單核球、T輔助細胞等會產生介白素IL-1 與IL-6等細胞激素，會促進肝臟產生鐵調節素（hepcidin）進而抑制體內運鐵素（ferroportin,FPN)，無法有效將鐵質送出腸細胞、巨噬細胞、及肝細胞外,以致週邊血液可利用的鐵減少，且會干擾貯存在骨髓巨噬細胞內鐡蛋白(Ferritin)的利用，而影響紅血球的製造

（2）其他細胞激素包括：腫瘤壞死因子(TNF)、及一些干擾素（interferons ）等也會異常增加，而影響骨髓內紅血球的生成。

（3）血液中發炎的細胞激素異常增加除了會抑制腎臟減少紅血球生成激素（eythropoietin，EPO)的分泌、還會抑制骨髓的造血前驅母細胞的增生及縮短成熟紅血球的壽命。當身體有慢性發炎疾病，會放出大量未經”醣化”的ferritin,然而在某些急性發炎疾病也會釋出，有些疾病有人將之當作發炎反應嚴重度的指標蛋白（acute phase protein ）

此外特別一提，血液透析 (洗腎) 患者的血清 ferritin 濃度通常是明顯升高的，理由是透析患者的血清 ferritin 和組織儲存鐵之間的關係已發生改變，明顯異於正常人的調節方式。一般洗腎患者的平均 ferritin 濃度大約在 600 ng/mL 左右，超過 1000 ng/mL 的患者大有人在，但幾乎都不會發生鐵質沉積的問題，反而低於 200 ng/mL 的患者卻經常出現缺鐵性貧血的現象。換句話說，洗腎患者的 ferritin 濃度高出常人甚多，不可用一般的正常參考值來判讀洗腎者的數據。

3、計算運鐵蛋白飽和度（Transferrin saturation，TS)以評估體內鐵的平衡狀況。

TS=SI/TIBC比值的百分比（%）正常：20-45%

缺鐵性貧血（iron deficiency anemia,IDA)則SI減少，TIBC增加，故＜10%（小孩＜5%）

慢性疾病貧血（anemia of chronic disease ，ACD)則SI減少很多，TIBC也減少故約10～20%

血鐵質沈著症（Hemochromatosis)則為100%

[註]

SI（serum iron)：是檢測血清中載鐵蛋白（transferrin)結合的游離鐵，但變異很大，常受到儀器、操作中鐵的污染、試劑、檢驗時間點（早晚差異很大）及最近飲食含鐵量的影響，所以血液科醫師比較不會採取檢測血清鐵（Sl）來作為缺鐵性貧血的診斷方法，除非要算運鐵蛋白飽和度（TS）

TIBC(total iron binding capacity)：正常值約250-435 ug/dL，是間接檢測載鐵蛋白（transferrin)，可用於鑑別ACD或lDA，前者正常，後者升高。當然也可直接用免疫比濁法（Nephelometry）直接檢測Transferrin取代TIBC, 上升：女性荷爾蒙(口服避孕藥,懷孕)、鐵缺乏。 下降：遺傳性缺乏者、慢性發炎或惡性疾病、一般性的營養不良、慢性腎臟病、長期多次輸血或基因突變引起的罕見遺傳性血鐵沉積症(Hereditary hemochromatosis)或稱血色素沉積症

4、骨髓切片染色最準確，在上述三種方法都無法診斷缺鐵性貧血時，若要確診只能作骨髓切片用Prussian blue 染色看吞噬細胞是否呈現hemosiderin 藍色顆粒（病理定量0~6級），在缺鐵性貧血患者，則染色不呈現。其實骨髓檢查不具特別侵襲性，但一般民眾向來都把抽骨髓誤為抽脊髓液，說是會有後遺症，也因此臨床實務上很少人為了診斷缺鐵性貧血，而直接作骨髓檢查。

七、缺鐵病程演化三步曲

缺鐵性貧血在實驗室的病理變化分三期：

1. 初期體內儲存於骨髓及其他組織的巨噬細胞內鐵質耗盡，抽血可見鐵蛋白（ferritin)明顯下降。
2. 第二期血循中的鐵質喪失，血清鐵（serum iron)減少,總鐵結合容量(TIBC)增加，而SI與TIBC比值的百分比，被稱為運鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TS)則下降至＜10％
3. 若缺鐵再嚴重，則進入第三期，最後周邊血液檢查才見到血紅素、平均血球容積（MCV)往下降；除非急性出血，一般血紅素下降至10 g/dL以下或更低，或身體無法代償忍受時，才會慢慢出現各種貧血的症狀。

八、缺鐵性貧血的原因

1. 攝取不足或吸收障礙

如長期嚴格素食者、飲茶過度、胃切除手術者、萎縮性胃炎胃酸減少、發炎性腸道疾病如克隆氏症影響近端小腸而減少鐵的吸收、胃食道腐蝕性化學灼傷、氫離子幫浦抑制劑的長期使用、幽門螺旋桿菌感染，此菌會和人類競爭可利用的鐵，降低維生素C的生物利用率，同時造成腸道鐵質吸收不良及十二指腸潰瘍，幼童方面則以早產兒及低出生體重的幼兒常見。

2. 慢生出血流失或生理需求增加，如生育女性月經過多及生産流血過多沒有補回來（為所有缺鐵性貧血最常見的原因）、腸胃道腫瘤（為成年或年長男性及停經後女性最常見的缺鐵原因），其他包括慢性消化性潰瘍、腸道血管發育不良（Angiodysplasia)、痔瘡、捐血頻繁、慢性血尿及開發中國家易見的腸道寄生蟲感染等；而需求增加則見於嬰兒、6個月～2歳兒童、成長快速青少年、懷孕中後期和哺乳的婦女。

3. 基因突變：鐵頑固性的缺鐵性貧血（iron-refractory iron deficiency anemia, IRIDA)屬染色體隠性遺傳性罕見疾病，乃基因TMPR66 突變，以致不能製造跨膜蛋白絲氨酸6（serine 6) （即酵素metriptase-2），進而無法代謝鐵調素（Hepcidin)，過高的鐵調素會阻礙腸道鐵質吸收，對口服鐵劑治療完全無效。

九、食物中鐵的種類

食物中的鐵分為兩類，即血基質鐵（heme iron）和非基質鐵（nonheme iron)。血基質鐵屬天然有機鐵，主要來自動物性食品包括紅肉（牛、羊）、豬、家禽、魚肉，吸收較好，其吸收率約15%。”血基質鐵”因有Porphrin與胃液素之結構，可抑制膳食因素阻礙吸收的作用，故在體內腸道易於吸收。”非血基質鐵”主要是三價鐵（Fe3+），經由小腸細胞的刷狀緣(Brush border)上的鐵離子還原酶(ferric reductase)在有胃酸狀態下（PH＜3）先和有機部份分開，才能還原為二價亞鐵離子（Fe2+）由十二指腸吸收，”非血基質鐵”主要存在於植物中，包括穀類、豆類、堅果、蔬菜、水果、但也存於蛋黃與乳製品，其吸收受亦受到多種因素的干擾，吸收率低，僅約1~5%。植物中蔬果雖含維他命C，但其中的草酸鹽、植酸鹽、茶葉和咖啡中的單寧酸，卻會阻礙鐵的吸收。就以菠菜為例，號稱富含鐵，但其中也含有磷酸及穀類也有的「肌醇六磷酸鹽酯」（phytates）會與鐵形成複雜的複合物，使其不易被腸道吸收。

[註]

Heme Iron(血基質鐵）

血基質（heme）是一種含鐵的輔因子，鐵原子位於被稱為紫質（porphyrin）的大雜環化合物中心。並非所有的紫質分子中都含有鐵，但含有紫質的金屬蛋白都以血基質為輔因子，這些蛋白質即血紅素。血基質能夠幫助酶催化其受質分子。 Heme為血基質，而Hemoglobin為血紅素，有所區別（Fig 5）

十、治療

1. 找出缺鐵原因，加以矯正才是根本治療之道

2. 食物中的鐵含量不高且吸收不易，缺鐡性貧血仍應以口服鐵劑治療為主，方便又經濟。口服鐵劑使用原則：二價鐵 (亞鐵) 的劑型胃腸道吸收較佳，但鐵在身體作用時是以三價鐵的形式，市售的鐵劑也多為三價鐵,且標示的劑量並非元素鐵（element iron),要特別留意。

一般建議劑量：成人每日給予元素鐵100~200亳克，小孩：3-6 亳克/Kg/日，

維生素Ｃ的輔助補充(Ascorbic acid) 可使三價鐵易還原為二價鐵，幫助其吸收。飯前空腹服用吸收較佳，但無法耐受其胃腸道副作用 (噁心、腹痛、腹瀉、消化不良、便祕等)時只好飯後使用。鐵劑可能造成腹瀉、也可能造成便秘，造成腹瀉機轉：鐵本身對胃腸道有刺激性；便秘機轉：鐵與腸道中的硫化氫結合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用。口服鐵劑會與腸道內的硫化氫結合成黑色的硫化鐵，所以服用鐵劑後會解黑色大便，不要恐慌

3. 能口服治療者儘量避免靜脈注射，除非病人口服無法吸收或完全無法忍受。靜脈注射型鐵劑可分次給藥，以免濃度過高造成靜脈血栓炎，同時也須注意初次注射的不良反應，包括：短暫的噁心、嘔吐、搔癢、潮紅及頭痛，至於全身浮腫、關節酸痛、胸背疼痛、發燒常於48小時內緩解。嚴重的過敏性休克：血管擴張、血壓下降而昏厥屬罕見。初次注射安全預防措施包括：輸注速度不宜過快，床邊觀察及急救設備，至於事前先投予抗組織胺預防並不建議。

使用靜脈注射型鐵劑補充，鐵的需要總量，簡單估算公式為：

所需劑量（mg）=[預期達到的正常血紅素值gd/dL－病人目前血紅素g/dL] x體重（公斤）x 3

鐵劑補充注意事項

1. 口服鐵劑治療，最好能飯前30分鐘空腹或兩餐之間服用，有胃酸的狀態下吸收效果好。

2. 不可與食物、四環黴素、制酸劑胃藥、或任何健康食品併用。

3. 不要與抑制尿酸合成的allopurinol 併用，有報告長期可能造成血鐵質沉著（hemosiderosis）（少見）。

4.鐵在體內儲存量約6個月，若失𧗽則6個月即耗盡，缺鐵性貧血的治療不但要矯正所欠缺循環中的鐵，當周邊血紅素已達正常值，此時仍應檢測鐵蛋白（ferritin)的儲存量，仍徧低則必須繼續治療直到庫存的鐵蛋白完全補回正常為止。

5. 衞教病人要按時服藥，持之以恆，有一頓沒一頓，會影響治療效果且浪費時間。

6. 一般口服鐵劑後網狀紅血球在7~10天開始增生，血紅素在2~4週開始回升，口服鐵劑治療療程為4～6個月，注射鐵劑約為2個月，之後每半年應回診追蹤檢查，以防缺鐵性貧血再度復發。

7. 嚴重缺鐵性貧血患者（血紅素＜7g/dL）合併高輸出性心衰竭或缺血性心臟病，此時應優先給予輸注紅血球濃厚液（packed RBCs），在台灣一單位是250ml，可提供100毫克的鐵，等症狀改善後，血紅素也足夠應付生理需求，再改回口服鐵劑治療。

8.特別要注意心衰竭的病患，在輸血過程中，不宜操之過急及大量灌注會造成循環超載併發急性肺水腫。

結語

當缺鐵性貧血確診，臨床上根據病史如：飲食偏好、長期素食、女性月經過量、多產婦、近期手術、經常捐血等，也找不到源頭缺鐵的原因#由於腸胃道的疾病及腫瘤，易造成鐵質流失，此時可先利用非侵襲性的定量免疫化學糞便潛血篩檢（Fecal Immunochemical Testing，簡稱FIT或FiOBT)，FIT之原理乃利用含紅血球內血色素抗體的試劑來偵測人的血色素抗原，但仍有其缺點，此乃人類血紅素易受消化系統中胃酸及糞便中細菌分解而失去其構型，導致利用免疫法檢測時，較不易被抗體辨識而反應，因此免疫定量分析方法較適用於下消化道出血檢查。當缺鐵性貧血患者若有消化性潰瘍、大腸瘜肉病史、大便習慣改變，胃及大腸癌家族史；在無禁忌的情況下，應鼓勵進行腸鏡檢查，以排除胃癌或大腸癌等腸胃道的惡性腫瘤。

參考資料

1.Kassebaum NJ et al A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood 2014;123:615-24

2.Harrison’s Principles of internal medicine 20th ed

3.Glaude Sultan MD et al

Manual of Hematology

4.Color Atalas of Clinical Hematotogy 2e

本文作者：林自強院長

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