口服抗凝劑引起出血併發症之處置—AF專輯(8)

使用抗凝劑引起出血的風險

使用抗凝劑最大風險就是出血，出血的情況包括，咳血，血尿，腸胃道出血，及最危險的腦出血。AF的患者多需長期使用口服抗凝血劑以預防未來缺血性中風的發生，雖然warfarin和NOAC皆有發生嚴重出血事件甚至顱內出血的風險，但由於使用口服抗凝血劑對患者的整體好處明顯大於壞處，因此符合適應症的AF患者皆應考慮長期使用。但若發生嚴重出血性併發症時，正在使用抗凝血劑的患者，會使出血更加難以控制，因此當此類患者發生嚴重出血時之緊急處置及後續治療便相當重要。以下所謂顱內出血(ICH, Intracranial cranial hemorrhage)，不包含梗塞後出血。AF的病患發生梗塞後出血，雖然目前尚無臨床試驗提供最佳的抗凝血劑使用原則，但多建議先以腦梗塞的嚴重度決定使用抗凝血劑的時機，再另視腦出血的嚴重度給予適度延遲。

使用抗凝血劑導致嚴重出血之風險

使用Warfarin及NOAC發生嚴重出血副作用的風險分別約為每年3.1-3.4%和1.6-3.6%，而顱內出血為其中最嚴重的併發症(46-74%為腦內出血)，其發生的風險分別為每年0.7-0.85%和0.23-0.5%，發生顱內出血後一個月內的死亡率分別為35-50%和38-48%，意味著雖然NOAC比warfarin的使用有較低的顱內出血發生率，但一旦發生顱內出血，兩者的預後皆不理想。台灣單一中心研究亦顯示，口服抗凝血劑相關的自發性腦內出血之死亡率和預後在warfarin及NOAC兩組是類似的。然而若能於服用口服抗凝劑而發生顱內出血的患者緊急使用適當的抗凝血劑之反轉劑，其死亡率可大幅由35-48%下降至14-19%。

使用口服抗凝血劑而發生顱內出血的危險因子包括年紀、高血壓、中風病史、肝腎功能不良、出血病史、合併惡性腫瘤、酗酒、抗凝血劑的藥物劑量、腦實質內的微小出血(microbleeds)、腦白質病變、類澱粉性腦血管病變(amyloid angiopathy)、合併抗血小板藥物使用(如aspirin)等。HAS-BLED score為評估使用口服抗凝血劑之出血風險的指標，是目前歐洲心律學會及美國心臟學會較建議使用的參考指標，分數為0-9分，HASBLED score若≥ 3分則屬於高出血風險的患者，臨床上可能需較小心地監控出血的發生，而抗血栓藥物的種類和劑量的選擇亦可予以參考。

使用抗凝血劑導致嚴重出血之緊急處置

使用口服抗凝血劑若發生出血併發症，緊急處置的原則主要取決於出血的嚴重度，並考量口服抗凝血劑的種類及劑量、最近一次服用藥物的時間、腎功能狀態、抽血檢驗結果(如INR、PTT及hemoglobin等)、及患者再發生血栓事件的風險等。若發生危急生命的嚴重出血(如顱內出血)，除一般緊急處置外，多需使用口服抗凝血劑的反轉劑。然而以上處置需平衡患者原罹患之AF發生後續血栓事件的風險，進行整體考量以作出決策，並和患者及家屬說明和討論。

一般緊急評估及處置

一旦發生口服抗凝血劑之出血併發症，除了釐清出血的嚴重度，應快速了解相關病史，如所使用藥物的種類及劑量、時間、是否合併使用其它相關藥物(如抗血小板藥物等)、可能的出血原因(如外傷等)及是否有腎功能不良的病史。身體檢查除了生命徵象及意識功能，應視出血的部位進行不同的評估。

抽血檢驗包括以下項目：PT/aPTT/INR、CBC/DC、 troponin、肝腎功能及電解質檢驗等。如果是使用warfarin的患者，則以PT/INR了解藥物的濃度狀況；而使用dabigatran的患者，檢測aPTT及 TT是目前較容易使用的定性方法。對於輕度出血併發症(如表皮外傷或牙齦出血等)，除了可進行局部按壓止血，可在評估出血及血栓風險後，延後或暫停下一個抗凝血劑之劑量。針對不同出血的位置，可進行相關的治療及後續檢查，如胃出血，可給予proton pump inhibitor (PPI)，並視情形考慮是否安排內視鏡檢查。若患者重覆發生出血，替換不同種類的口服抗凝血劑是合理的，且需注意是否有腸胃道腫瘤的可能性(約占腸胃道出血患者的8%) 。

對於中度出血者之處置

對於中度出血者其處置除以上原則外，還包括止血(出血點壓迫、內視鏡止血、手術止血等)、輸液支持(輸液、輸血等)及降低抗凝劑影響之相關治療。若有需要，輸血可包括濃縮紅血球液(packed RBC)、血小板(若血液血小板濃度度度<60000/uL或有血小板功能異常)或FFP。若患者服用抗凝血藥物少於2小時內，可考慮使用口服活性碳50克洗胃。而保持足夠的尿液量可幫助藥物的代謝。於使用warfarin的患者，可考慮經靜脈注射vitamin K (1-10 mg)；而於使用dabigatran的患者，可考慮經靜脈注射idarucizumab (5 g) (商品名Praxbind)或進行洗腎以降低dabigatran藥物濃度。此外，雖然目前研究證據有限，以注射tranexamic acid作為輔助治療是合理的選擇(1 g，視情況可每6小時使用)。

使用抗凝劑之反轉劑

針對重度甚至危及生命之出血，除以上處置外，多需使用相對應的反轉劑。

使用warfarin的患者，考慮經靜脈注射vitamin K 合併PCC；
使用dabigatran的患者，考慮經靜脈注射反轉劑idarucizumab.
使用第十因子抑制劑 (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)專一反轉劑andexanet alpha(商品名Andexxa)：
可考慮經靜脈注射PCC。

Ref: 2018 ESC AF guideline. European Heart Journal (2018) 39, 1330–1393

Warfarin反轉劑

使用經靜脈vitamin K注射治療(10 mg)可反轉warfarin的效果，注射應超過20-30分鐘以減少過敏的風險，而經口或經皮下/肌肉注射分別偶有服用困難及吸收不穩定的問題而較不建議。但即使如此，vitamin K需要6-12小時才能矯正INR，因此另需合併凝血因子製劑的治療。

FFP為過去常用的製劑，其缺點是需大量輸液灌注及治療耗時。且近年來研究發現， 4-factor PCC (含第2、7、9、10因子)較FFP的療效佳：於50位warfarin相關之顱內出血患者的分析結果發現，vitamin K合併4-factor PCC治療和 vitamin K合併FFP治療相比，4-factor PCC能快速矯正INR (3小時，64%比9%，p = 0.0003)及減少顱內出血量的增加FFP顯著。因此，使用warfarin患者當發生危急生命之嚴重出血，應以合併使用靜脈輸注vitamin K (10 mg)及4-factor PCC (如Beriplex、Feiba，25-50 U/kg)為首選，台灣目前健保署針對此適應症已有給付，但使用上仍需注意發生栓塞事件的可能性。

Dabigatran反轉劑

Idarucizumab是dabigatran的專一反轉劑。Idarucizumab為人類化抗體(humanized antibody)的單株抗體，與dabigatran結合且具有⾼於凝⾎酶350倍的親和⼒，能精準結合dabigatran而使其失去作用。給藥劑量為2.5 g IV, 15分鐘內給予第二劑。Idarucizumab為每瓶2.5g。臨床使⽤時對於肝腎功能不佳的患者不需調整劑量。

於大型臨床試驗REVERSE-AD之位患者發現無論是服用dabigatran後發生危急性出血或需緊急手術的狀況，idarucizumab 的使用可快速、有效且持續(12-24小時)地反轉 dabigatran的抗凝效果。患者15分鐘內接受兩劑各2.5 g的idarucizumab經靜脈注射後，分析結果顯示於注射四小時內完全矯正dabigatran效果的中位數比率為100%。試驗患者中有98人為顱內出血患者，其30天死亡率為16.4%，對比之前dabigatran臨床試驗(未使用idarucizumab) 的顱內出血患者死亡率37.5% , idarucizumab 的使用有降低出血死亡率的比例。於台灣的 5例顱內出血並接受idarucizumab治療之案例亦顯示，所有患者皆無後續出血擴大的情形。因此於接受dabigatran而發生嚴重出血的患者，盡快經靜脈注射idarucizumab 5 g為目前首選的治療方式。在施打idarucizumab而止血後，重新使用dabigatran仍能達到其抗凝效果；而若後續需再次使用idarucizumab，仍能保持其反轉療效。

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban 反轉劑：

Andexanet-α(商品名Andexxa)為由第十因子經調整功能基所得之衍生物。Andexanet alfa結構和Factor Xa相似，可誘導抗凝⾎劑與之結合，使Factor Xa得以發揮凝⾎功能。⽬前FDA核准⽤於Rivaroxaban或Apixaban。⽬前台灣未上市。

• 用於反轉Rivaroxaban or apixaban(距最近服藥時間超過7小時): 400 mg bolus, 480 mg infusion @ 4 mg/min 持續兩⼩時。

• 用於反轉Rivaroxaban or edoxaban (距最近服藥時間小於7小時或時間不明者) : 800 mg bolus, 960 mg infusion @ 8 mg/min持續兩⼩時。

ANNEXA-4試驗針對352位使用第十因子抑制劑(rivaroxaban 36%, apixaban 55%)而發生嚴重出血之患者進行分析，其結果顯示，使用andexanet-α可降低第十因子活性達92% (rivaroxaban或apixaban)，且85%腸胃道出血及80%顱內出血的患者於 andexanet-α使用12小時後可達到良好的止血狀態。

須注意的是andexanet-α的反轉效果於停止滴注後4小時之時，僅剩能降低第十因子活性達42% (rivaroxaban)及32% (apixaban) ，代表其效果無法持續。目前andexanet-α已通過美國FDA使用於第十因子抑制劑相關的嚴重出血併發症，但台灣及歐盟皆尚未核准。在andexanet-α仍無法使用的情形下，考慮以PCC作為替代的反轉劑是合理的選擇，但目前台灣健保署尚無給付於此類患者。於NOAC使用下發生嚴重出血時，PCC 的療效尚無大型臨床試驗結果證實，而近期兩觀察性研究顯示，於281位及84位使用NOAC且發生嚴重出血之患者，PCC(約25-50 U/Kg)的使用分別有81%及69%的患者可達完全或部分止血的效果。

對於嚴重出血的後續處置

一旦患者因嚴重出血而停止使用抗凝血劑甚至接受反轉劑治療後，AF造成血栓事件的機會即會增加。於REVERSED-AD及ANNEXA-4臨床試驗中，嚴重出血患者於接受專一反轉劑後1個月內，分別有4.6%及10%的患者發生了栓塞事件，而多數患者皆尚未開始使用抗凝血劑。然而患者若曾因之前使用抗凝血劑而發生了嚴重出血(尤其是腦內出血)，是否所有患者皆需再次使用抗凝血劑，目前仍有討論空間。

一個包含2,452位患者的統合分析顯示，於發生顱內出血的AF患者，後續使用warfarin分別和使用抗血小板藥物及無使用藥物相較，皆可降低發生缺血性中風的機會(相對風險：0.45及 0.47，p = 0.002及0.002)，但無顯著增加再次發生顱內出血的風險(相對風險：1.34及0.93) 。另一包含1,012位患者的統合分析亦顯示，於發生腦內出血的患者，無論是腦葉或深部出血，後續使用口服抗凝血劑皆可顯著改善死亡率、預後及再中風(缺血加上出血性中風)的風險(p < 0.005)，且不增加腦出血發生的機率。針對使用抗凝血劑發生嚴重出血的患者，在相關研究尚未有結論之前，臨床決策應仔細考量每位具AF患者，之前嚴重出血的類型和原因，以及未來發生血栓事件和出血併發症風險的機會高低。對於顱內出血的患者，適合再加回抗凝劑的情形包括：外傷型出血、基底核出血、年紀較輕、蜘蛛網膜下出血且動脈瘤已經手術或栓塞處置、之前使用warfarin或超量的抗凝血劑、良好的血壓控制、無或輕微的腦白質病變及高度缺血性中風的風險等。而相對不適合再使用抗凝血劑的因素包括：老年人、腦葉出血(lobar hemorrhage)、診斷為大腦類澱粉血管病變、多量的腦內微小出血數目(≥ 5)、後續血壓控制困難、另需使用抗血小板藥物(如同時接受支架治療)及出血的原因無法解決等。若決定再次使用口服抗凝血劑，其加回的時間點目前尚無定論，歐洲指引建議於顱內出血後1-2個月再加回抗凝血劑。

對於發生嚴重腸胃道出血的患者，若需再次使用口服抗凝劑，歐洲指引建議於4-7天後使用。

針對無法長期使用口服抗凝血劑的AF患者，以心導管進行左心房心耳(left atrial appendage, LAA)封閉手術是合理的選擇，目前台灣健保署已有給付，雖然LAA封閉手術可顯著下降一般AF患者發生中風及血栓事件的風險，但是否於發生過嚴重出血的患者，LAA封閉手術可用以取代口服抗凝血劑，仍需後續研究證實。

根據台灣腦中風醫學會指引(2019)建議：

使用warfarin的患者若發生危急生命之嚴重出血，應考慮合併使用靜脈輸注vitamin K (10 mg)及4-factor PCC (25-50 IU/kg)反轉warfarin的抗凝血效果(Class IIa, Level of Evidence A)。

接受dabigatran而發生嚴重出血的患者，應考慮經靜脈注射idarucizumab 5 g反轉 dabigatran的抗凝血效果(Class I, Level of Evidence B-NR)

接受第十因子抑制劑(rivaroxaban, apixaban 等)而發生危急生命之嚴重出血的患者，應考慮經靜脈注射andexanet-α反轉其抗凝血效果(Class I, Level of Evidence B-NR)，而以PCC作為替代的反轉劑是合理的選擇(Class IIb, Level of Evidence C-LD)。